Lysophospholipase

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Einleitung

Lysophospholipasen werden üblicherweise als Neuropathy Target Esterase (NTE) bzw. NTE-assoziierte Esterase bezeichnet. NTE wurde im Rahmen der Untersuchung der durch Organophosphate induzierten verzögerten Neuropathie entdeckt. Es handelt sich um ein Transmembranprotein des endoplasmatischen Retikulums mit Phospholipase‑B‑Aktivität, das die Deacylierung von Lecithin und Lysolecithin katalysiert, den zellulären Phospholipidstoffwechsel reguliert und für die Embryonalentwicklung, die Neuroentwicklung sowie die Aufrechterhaltung von Axonen essenziell ist.

Struktur

Lysophospholipasen werden exogen und endogen als membranintegrales Protein im endoplasmatischen Retikulum exprimiert. Die übrigen Strukturelemente (einschließlich regulatorischer und katalytischer Domänen) befinden sich auf der zytoplasmatischen Seite des endoplasmatischen Retikulums; der C‑Terminus ist zur zytoplasmatischen Seite des endoplasmatischen Retikulums orientiert, und die katalytische Domäne ist an der zytoplasmatischen Seite des endoplasmatischen Retikulums verankert. Ein In‑vitro‑Assay zeigte, dass PNPLA7 eine katalytische Aktivität gegenüber Lysophosphatidylcholin (LPC) aufweist und Lysophosphatidylcholin sowie andere Lysophospholipide hydrolysieren kann.

Abbildung 1. Struktur der Lysophospholipasen. (Chang P A., et al. 2010)

Expression

Die Expression von Lysophospholipasen wird durch den Ernährungsstatus reguliert und ist relativ hoch in Fettgewebe, Skelettmuskel, Herzmuskel und Hoden, wo der Lipidstoffwechsel besonders aktiv ist. Als in Fettgewebe hoch exprimierte Lysophospholipase wird die Expression der Lysophospholipasen durch den Ernährungsstatus reguliert. Unter Fütterungsbedingungen war die Expression von Lysophospholipasen in allen Geweben von Mäusen relativ niedrig; Fasten erhöhte die Expression von Lysophospholipasen in Fettgewebe, Herzmuskel, Skelettmuskel, Hoden und Leber; und die erneute Fütterung nach Hungerphase verringerte die Expression von Lysophospholipasen. Eine quantitative PCR‑Analyse zeigte, dass Fasten das transkriptionelle Spleißen von Lysophospholipasen reguliert, indem die Expression aktiver Lysophospholipasen erhöht und die Expression inaktiver Spleißmutanten vermindert wird. Im Vergleich zu Mäusen mit Normaldiät war die Expression von Lysophospholipasen in der Leber von Mäusen unter fettreicher Diät signifikant erhöht.

Lysophospholipasen regulieren den hepatischen Lipidstoffwechsel und die Fettleber

Gewebeverteilung, katalytische Aktivität, zelluläre Lokalisation und Expressionscharakteristika von Lysophospholipasen deuten darauf hin, dass sie eine Rolle im Lipid- und Energiestoffwechsel spielen könnten. Die stabile Expression muriner Lysophospholipasen in COS‑7‑Zellen reduzierte den intrazellulären Gehalt an LPC mit ungesättigten Fettsäuren signifikant, ohne die Spiegel anderer Lysophospholipide zu verändern. Darüber hinaus reduzierte die Expression von Lysophospholipasen in hepatozellulären Karzinomzellen (Huh7) die Lipidakkumulation signifikant, und ein Knockdown der Expression von Lysophospholipasen.

Zusammenfassung

Als Lysophospholipase in der Membran des endoplasmatischen Retikulums hydrolysieren Lysophospholipasen Lysophospholipide und regulieren den Phospholipidstoffwechsel; die physiologische Bedeutung des durch Lysophospholipasen vermittelten Phospholipidstoffwechsels ist jedoch noch nicht vollständig geklärt. Lysophospholipasen werden hauptsächlich in Fettgewebe, Herzmuskel, Skelettmuskel und weiteren Geweben mit aktivem Lipidstoffwechsel und Energieumwandlung exprimiert. Die Expression von Lysophospholipasen wird durch den Ernährungsstatus reguliert. Es wurde festgestellt, dass Lysophospholipasen in der Leber den Abbau von ApoE über den Ubiquitin‑Proteasom‑Signalweg regulieren und die Sekretion von VLDL beeinflussen, wodurch der hepatische Lipidstoffwechsel reguliert wird; die Interaktion zwischen Lysophospholipasen und ApoE steht dabei nicht im Zusammenhang mit ihrer katalytischen Aktivität.