Matrix-Metalloproteinase

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Matrix-Metalloproteinasen, Matrix-Metalloproteinasen sind eine große Familie, die so benannt ist, weil sie Metallionen wie Ca²⁺ und Zn²⁺ als Kofaktoren benötigen. Die Familienmitglieder haben ähnliche Strukturen und bestehen im Allgemeinen aus fünf funktionalen Domänen: (1) hydrophobe Signalsequenz; (2) Propeptidregion, deren Hauptfunktion darin besteht, die Stabilität des Zymogens aufrechtzuerhalten. Wenn diese Region von einem exogenen Enzym geschnitten wird, wird das Zymogen der MMPs aktiviert; (3) Die katalytisch aktive Region hat eine Bindungsstelle für Zinkionen, die für die katalytische Wirkung des Enzyms unerlässlich ist; (4) Prolin-reiche Scharnierregion; (5) C-terminale Region, die mit der Substratspezifität des Enzyms in Zusammenhang steht. Unter ihnen sind die katalytisch aktive Region und die Propeptidregion hoch konserviert. Mitglieder der MMPs haben basierend auf der oben genannten Struktur ihre eigenen Eigenschaften. Es gibt einen gewissen Grad an Substratspezifität zwischen verschiedenen MMPs, aber nicht absolut. Dieselbe MMP kann mehrere Komponenten der extrazellulären Matrix abbauen, und eine bestimmte Komponente der extrazellulären Matrix kann von mehreren MMPs abgebaut werden, aber die Abbaueffizienz verschiedener Enzyme kann unterschiedlich sein.

Funktionen

MMPs können fast alle Proteinbestandteile in der extrazellulären Matrix (ECM) abbauen, die histologische Barriere der Tumorzellinvasion zerstören und spielen eine Schlüsselrolle bei der Tumorinvasion und Metastasierung, weshalb ihrer Rolle bei Tumorinvasion und Metastasierung immer mehr Aufmerksamkeit geschenkt wird. Es ist das Hauptproteolytische Enzym in diesem Prozess. 26 Mitglieder der MMPs-Familie wurden isoliert und identifiziert, und ihre Nummern sind MMP1～26. Je nach Substrat und Homologie der Fragmente werden MMPs in 6 Kategorien unterteilt, nämlich Kollagenase, Gelatinase, Matrix-abbauender Faktor, Matrixlysin, von Furin aktivierte MMP und andere sekretierte MMPs.

Zusammensetzung

Kollagenase Typ IV ist eine der wichtigsten Typen. Sie hat zwei Hauptformen. Eine ist glykosyliert mit einem Molekulargewicht von 92 kD und wird MMP-9 genannt; die andere ist nicht-glykosyliert, mit einem Molekulargewicht von 72 kD, und wird MMP-2 genannt. Die aktuelle Forschung zu MMP-2 und MMP-9 ist umfassender. Das MMP-2-Gen befindet sich auf dem menschlichen Chromosom 16q21 und besteht aus 13 Exons und 12 Introns. Die Gesamtlänge des Strukturgens beträgt 27 kb. Im Gegensatz zu anderen Metalloproteinasen enthält die 5'-flankierende Sequenz des MMP-2-Gens im Promotorbereich 2 GC-Boxen anstelle von TATA-Boxen. Aktiviertes MMP-2 befindet sich im hervortretenden Teil der Zelle, die in die Matrix eindringt. Es wird geschätzt, dass es eine "Bohr"-Rolle im enzymatisch hydrolysierten interzellulären Matrixbestandteil und dem Hauptbestandteil der Basalmembran Typ IV Kollagen hat. Darüber hinaus wurde bestätigt, dass MMP-3 und MMP-10 auf PG, LN, FN, Typ III und Typ IV Kollagen sowie Gelatine wirken können. Und MMP-3 kann MMP-1 und andere Familienmitglieder aktivieren. MMP-7 kann auf Gelatine und FN wirken. MMP-1 hat eine breite Produktionspalette und kann von stromalen Fibroblasten, Makrophagen, Endothelzellen und Epithelzellen produziert werden. Unter normalen Umständen ist die Positivitätsrate von MMP-1 sehr niedrig, kann jedoch unter verschiedenen Stimuli hoch exprimiert werden. Studien haben gezeigt, dass die hohe Expression von MMP-1 in bösartigen Tumoren mit der Prognose in Zusammenhang steht. Die Aktivität der MMPs wird auf drei Ebenen reguliert, nämlich auf der Ebene der Gentranskription, der proteolytischen Aktivierung inaktiver Enzymvorstufen und des spezifischen Inhibitionsfaktors (TIMP).

Klassifikationen

Inhibitoren

MMP wird durch den spezifischen endogenen Gewebeinhibitor der Metalloproteinasen (TIMP) gehemmt. TIMP umfasst vier Proteaseinhibitorfamilien: TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 und TIMP-4. Syntheseinhibitoren enthalten normalerweise eine chelatbildende Gruppe, die fest an das katalytische Zinkatom an der aktiven Stelle der MMP bindet. Häufige chelatbildende Gruppen sind Hydroxamat, Carboxylat, Thiol und Phosphinyl. Hydroxamat ist besonders effektiv als Inhibitor von MMP und anderen zinkabhängigen Enzymen aufgrund seiner bidentaten Chelatbildung mit Zinkatomen. Die anderen Substituenten dieser Inhibitoren sind normalerweise so gestaltet, dass sie mit verschiedenen Bindungstaschen auf der Ziel-MMP interagieren, sodass der Inhibitor mehr oder weniger spezifisch für eine bestimmte MMP ist.