Metalloproteinase

Verwandte Lektüre

Einführung

Metalloproteasen zeichnen sich durch die Fähigkeit aus, Metallionen in stöchiometrischen Mengen zu binden, und bezeichnen Proteasen, die Metallionen in ihrem aktiven Zentrum enthalten. Eine Metalloprotease ist jede Protease, deren katalytischer Mechanismus Metalle einbezieht. Die meisten Metalloproteasen benötigen Zink, einige jedoch Kobalt. Metallionen werden über drei Liganden an Proteine koordiniert. Die Liganden, die die Metallionen koordinieren, können variieren und umfassen Histidin, Glutamat, Aspartat, Lysin und Arginin. Der [Klärung erforderlich] vierte Ligand wird von einem instabilen Wassermolekül besetzt.

Funktionen

Metalloproteasen behalten während des Reinigungsprozesses stets Metallionen in stöchiometrischen Mengen, die mit üblichen Methoden nicht entfernt werden können. Ist jedoch während der Aufreinigung ein Chelatbildner wie EDTA vorhanden, gehen die Metallionen ebenfalls verloren und damit auch die Enzymaktivität. Erst durch erneute Zugabe dieses Ions kann die Aktivität wiederhergestellt werden.

Bestandteile

Einige Metalloproteasen und die von ihnen enthaltenen Metallionen sind: Trypsin (Ca), Pankreaslab (Ca), Carboxypeptidase (Zn), neutrale Protease (Zn), thermophile bakterielle Protease (Ca, Zn) und Kollagenase (Ca, Zn). Der optimale pH-Wert dieser Enzyme liegt in der Regel zwischen 7 und 9.

Metalloproteinasen und Wundheilung

Metalloproteasen sind sowohl in akuten als auch in chronischen Wunden vorhanden. Sie und ihre Inhibitoren spielen eine Schlüsselrolle bei der Regulation von Abbau und Ablagerung der extrazellulären Matrix, was für die Reepithelisierung der Wunde essenziell ist. Eine übermäßige Proteaseaktivität führt zu chronischen, nicht heilenden Wunden. Die zeitgerechte Expression und Aktivierung von Metalloproteasen in Wunden ist für eine erfolgreiche Wundheilung entscheidend. Metalloproteasen werden in acht Familien eingeteilt und zeigen innerhalb dieser Familien eine ausgeprägte Homologie. Diese Homologie trug teilweise zum anfänglichen Scheitern von Metalloprotease-Inhibitoren in klinischen Studien bei und führte zur Entwicklung alternativer Ansätze zur Modulation der Metalloproteaseaktivität. Mausmodelle mit Knockout von Metalloproteasen zeigen veränderte Wundheilungsreaktionen; diese äußern sich jedoch meist in subtilen phänotypischen Veränderungen, was auf Überschneidungen in der Substratspezifität sowie auf Kompensationsmechanismen zwischen Metalloproteasen hindeutet.

Regulation der Expression und Aktivität von Metalloproteinasen

Die Sekretion und Aktivität von Metalloproteinasen sind streng reguliert. In normalem Gewebe werden Metalloproteinasen auf basalem Niveau exprimiert (sofern überhaupt). Wenn Gewebeumbau erforderlich ist (z. B. bei der Wundheilung), können Metalloproteinasen rasch exprimiert und aktiviert werden. Eine Vielzahl unterschiedlicher Zelltypen in der Haut exprimiert Metalloproteinasen (keratinbildende Zellen, Fibroblasten, Endothelzellen sowie Entzündungszellen wie Monozyten, Lymphozyten und Makrophagen). Die Expression von Metalloproteinasen kann als Reaktion auf unterschiedliche Signale induziert werden, darunter Zytokine, Hormone sowie der Kontakt mit anderen Zelltypen oder extrazellulärer Matrix (ECM).

Metalloprotease-Inhibitoren

Metalloprotease-Inhibitoren kommen in vielen marinen Organismen vor, darunter Fische, Kopffüßer, Weichtiere, Algen und Bakterien.

Gewebeinhibitor der Metalloproteinasen 3 (TIMP3)

Der Gewebeinhibitor der Metalloproteinasen 3 (TIMP3) ist unter den vier TIMPs einzigartig aufgrund seiner Bindungseigenschaften an die extrazelluläre Matrix (ECM) und seines breiten Spektrums an inhibitorischen Substraten, einschließlich Matrix-Metalloproteinasen (MMP), A-Disintegrin-und-Metalloproteinasen (ADAM) sowie A-Disintegrin-und-Metalloproteinasen mit Thrombospondin-Motiven (ADAMTS). Zusätzlich zu seiner Funktion als Metalloprotease-Inhibitor kann TIMP3 mit Proteinen im extrazellulären Raum interagieren, was zu einer Vielzahl von Funktionen führt.