NADase

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Einleitung

Streptococcus pyogenes, Gruppe-A-Streptococcus (GAS), ist ein ausschließlich humanpathogener Erreger, der Pharyngitis, Haut- und tieferliegende Weichteilinfektionen verursachen und sogar lebensbedrohliche invasive Infektionssyndrome auslösen kann. In den vergangenen Jahrzehnten wurde ein Wiederauftreten des Erregers in Nordamerika, Europa und einigen Entwicklungsländern beobachtet, was die wissenschaftliche Aufmerksamkeit verstärkt auf die Pathogenese von GAS gelenkt hat.

Unter den zahlreichen Virulenzfaktoren, die GAS produzieren kann, interagieren zwei sezernierte Proteine zur Bildung eines komplexen Toxins, das in vitro schädliche Effekte auf humane Epithelzellen ausübt. Streptolysin O (SLO) ist ein typischer Vertreter der Familie der cholesterolabhängigen Zytolysine, deren Repräsentanten von verschiedenen grampositiven Bakterien gebildet werden. Wie andere Mitglieder dieser Familie bindet SLO an Cholesterin, oligomerisiert und inseriert in die Plasmamembran, wodurch große Poren in der Membran eukaryotischer Zellen entstehen. Studien haben gezeigt, dass SLO als Vehikel für das zweite GAS-Protein, die NAD⁺-Glycohydrolase (NADase), dienen kann, um deren Translokation in das Zytoplasma von Wirts-Epithelzellen zu ermöglichen.

Neben der Spaltung von NAD zur Bildung von Nicotinamid und ADP-Ribose kann die GAS-NADase in einer Nebenreaktion auch zyklische ADP-Ribose (cADPR) erzeugen. cADPR kann als Effektor des intrazellulären Ca²⁺-Signalwegs wirken und möglicherweise zu zellulären Effekten im Zusammenhang mit SLO und NADase beitragen, wie z. B. einer verminderten bakteriellen Aufnahme, erhöhter Zytotoxizität und der Induktion von Apoptose.

Untersuchungen zu den in vitro-Effekten von SLO und NADase haben gezeigt, dass die kombinierten Proteinwirkungen zur Virulenz von GAS beitragen. Stevens et al. gelangten jedoch in epidemiologischen Studien zu abweichenden Schlussfolgerungen. Sie stellten fest, dass das zeitliche Auftreten der NADase-Aktivität in GAS-Stämmen des Serotyps M1 mit dem Auftreten dieses Serotyps bei invasiven GAS-Infektionssyndromen assoziiert ist. Demgegenüber ergab eine Studie zu GAS-Infektionen bei indigenen Bevölkerungsgruppen in Australien keinen Zusammenhang zwischen der NADase-Produktion und dem Schweregrad oder dem Outcome von GAS-Infektionen.

Abbildung 1. Der NAD⁺-Stoffwechsel von Pilzen wird extrazellulär

Diskussion

Derzeit sind die potenzielle Bedeutung und der spezifische Wirkmechanismus der NADase in der Pathogenese von GAS noch nicht vollständig geklärt. Obwohl alle GAS-Stämme das nga-Gen besitzen, zeigten während des in vitro-Wachstums nur 56 % bis 92 % der klinischen Isolate eine eindeutige NADase-Aktivität. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass NADase für eine GAS-Infektion nicht zwingend erforderlich ist, und es ist zudem möglich, dass die Regulation der Enzymexpression während der Infektion von derjenigen während des in vitro-Wachstums abweicht. Diese Befunde sind durch potenzielle Verzerrungen bei der Stammauswahl sowie durch mögliche Unterschiede zwischen der NADase-Produktion in vitro und in vivo limitiert.

Obwohl Mäuse üblicherweise nicht der natürliche Wirt von GAS sind, haben sich murine Modelle als nützlich erwiesen, um die Rolle von Determinanten der GAS-Virulenz in der Pathogenese zu bewerten. Eine Reihe von Forschungsergebnissen hat die Rolle der NADase für die Virulenz belegt und gezeigt, dass bei Abwesenheit von NADase die SLO-Expression die Virulenz von GAS abschwächen kann.

Die Ergebnisse dieser Studie erweitern frühere in vitro-Beobachtungen zur Pathogenese der NADase. Tiermodelle der GAS-Infektion sind mit Vorsicht zu interpretieren, da der Mensch der einzige natürliche Wirt dieses Organismus ist. Nichtsdestotrotz wurde das in diesen Studien verwendete Mausinfektionsmodell als effizientes Testsystem eingesetzt, um den Beitrag mehrerer mutmaßlicher Virulenzdeterminanten zur Pathogenese zu untersuchen, darunter M-Protein, Cysteinprotease, hyaluronsäurehaltiges Kapselpolysaccharid und Streptolysin S.

Der Mechanismus, über den NADase Wirtszellen intoxiziert, ist derzeit weiterhin unklar. Möglich ist, dass sie intrazelluläre Signalwege durch Depletion von intrazellulärem NAD⁺, ADP-Ribosylierung zellulärer Proteine und weitere Mechanismen stört. Die Entdeckung, dass NADase in vivo zur Virulenz beiträgt, untermauert die Auffassung, dass SLO und NADase eine wichtige Rolle bei GAS-Infektionen spielen, und unterstreicht die Notwendigkeit weiterer Forschung zur Aufklärung der molekularen Grundlage der NADase-Toxizität.