NADase

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Einführung

Streptococcus pyogenes, Gruppe A Streptococcus (GAS) ist ein exklusiv menschlicher Erreger, der Pharyngitis, Haut- und darunterliegende Weichgewebeinfektionen verursachen kann und sogar lebensbedrohliche invasive Infektionssyndrome hervorrufen kann. In den letzten Jahrzehnten hat das Comeback des Erregers in Nordamerika, Europa und einigen Entwicklungsländern dazu geführt, dass Wissenschaftler der Pathogenese von GAS besondere Aufmerksamkeit schenken.

Unter den vielen Virulenzfaktoren, die GAS produzieren kann, interagieren zwei sekretierte Proteine, um ein komplexes Toxin zu bilden, das schädliche Auswirkungen auf menschliche Epithelzellen in vitro hat. Streptolysin O (SLO) ist ein typisches Mitglied der Familie der cholesterinabhängigen Cytolysine, deren Vertreter von verschiedenen grampositiven Bakterien produziert werden. Wie andere Mitglieder dieser Familie bindet SLO an Cholesterin, oligomerisiert und fügt sich in die Plasmamembran ein, um große Poren in der Membran eukaryotischer Zellen zu schaffen. Studien haben gezeigt, dass SLO als Transportmittel für das zweite GAS-Protein und NAD⁺ - Glycohydrolase (NADase) verwendet werden kann, um in das Zytoplasma der Wirts-Epithelzellen zu translozieren.

Neben der Spaltung von NAD zur Produktion von Nicotinamid und ADP-Ribose kann GAS NADase auch zyklisches ADP-Ribose (cADPR) in einer Nebenreaktion produzieren. cADPR kann als Effektor des intrazellulären Ca²⁺ Signalwegs wirken und könnte zu den zellulären Effekten beitragen, die mit SLO und NADase verbunden sind, wie z.B. der Verringerung der bakteriellen Aufnahme, der Erhöhung der Zytotoxizität und der Induktion von Zellapoptose.

Studien zu den in vitro-Effekten von SLO und NADase haben gezeigt, dass die kombinierten Effekte der Proteine zur Virulenz von GAS beitragen. Stevens et al. kamen jedoch in epidemiologischen Studien zu widersprüchlichen Schlussfolgerungen. Sie stellten fest, dass das zeitliche Auftreten der NADase-Aktivität im M1-Stamm von GAS mit dem Auftreten dieses Serotyps in invasiven GAS-Infektionssyndromen zusammenhängt. Andererseits fand eine Studie zu GAS-Infektionen unter Ureinwohnern in Australien heraus, dass es keinen Zusammenhang zwischen der Produktion von NADase und der Schwere oder dem Ausgang von GAS-Infektionen gab.

Abbildung 1. Fungal NAD⁺ Metabolismus wird extrazellulär

Diskussion

Derzeit haben die Menschen das potenzielle Wichtigkeit und den spezifischen Wirkungsmechanismus von NADase in der Pathogenese von GAS noch nicht vollständig verstanden. Obwohl alle GAS-Stämme das nga-Gen besitzen, produzieren nur 56% bis 92% der klinischen Isolate während des Wachstums in vitro eine klare NADase-Aktivität. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass NADase nicht notwendig für die GAS-Infektion ist, und es ist auch möglich, dass die Regulation der Enzymexpression während der Infektion von der während des Wachstums in vitro abweicht. All diese Erkenntnisse sind durch die potenziellen Verzerrungen in der Auswahl der Stämme und die möglichen Unterschiede zwischen der NADase-Produktion in vitro und in vivo eingeschränkt.

Obwohl Mäuse normalerweise nicht der natürliche Wirt von GAS sind, haben sich murine Modelle als nützlich erwiesen, um die Rolle der Bestimmungsfaktoren der GAS-Virulenz in der Pathogenese zu bewerten. Eine Reihe von Forschungsergebnissen hat die Rolle von NADase in der Virulenz nachgewiesen und gezeigt, dass in Abwesenheit von NADase die SLO-Expression die Virulenz von GAS mildern kann.  

Die Ergebnisse dieser Studie erweitern frühere in vitro-Beobachtungen zur Pathogenese von NADase. Wir müssen tierexperimentelle Modelle von GAS-Infektionen mit Vorsicht behandeln, da der Mensch der einzige natürliche Wirt dieses Organismus ist. Dennoch wurde das in diesen Studien verwendete Mausinfektionsmodell als effizientes Testsystem verwendet, um den Beitrag zur Pathogenese mehrerer vermeintlicher Virulenzdeterminanten zu untersuchen, einschließlich M-Protein, Cysteinprotease, hyaluronsäurehaltiges Kapselpolysaccharid und Streptolysin S.

Derzeit ist der Mechanismus, durch den NADase Wirtszellen intoxiziert, noch ungewiss. Es ist möglich, dass es intrazelluläre Signalwege stören könnte, indem es intrazelluläres NAD⁺, ADP-Ribosylierung von zellulären Proteinen usw. abbaut. Die Entdeckung, dass NADase zur Virulenz in vivo beiträgt, verstärkt die Ansicht, dass SLO und NADase eine wichtige Rolle bei der GAS-Infektion spielen, und betont die Notwendigkeit weiterer Forschung, um die molekularen Grundlagen der NADase-Toxizität zu bestimmen.