Nukleotid-Pyrophosphatase

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Einführungen

Nukleotid-Pyrophosphatase ist ein Enzym, das die Reaktion katalysiert, um die Nukleotid-Pyrophosphatbindung von NAD+, NADP+, FAD, ATP, ADP, Thiamindiphosphat usw. zu spalten. Es hat keinen Einfluss auf anorganisches Pyrophosphat und Phosphatmonoester. Weit verbreitet in lebenden Organismen.

Abbildung 1. Netto-Reaktionsschema für Nukleotid-Pyrophosphatase/Phosphodiesterase.

Struktur und Funktion der Nukleotid-Pyrophosphatase

Nukleotid-Pyrophosphatasen setzen Nukleosid-5'-monophosphate aus Nukleotiden und deren Derivaten frei. Sie existieren sowohl als Membranproteine mit extrazellulären aktiven Stellen als auch als lösliche Proteine in Körperflüssigkeiten. Die einzigen vollständig charakterisierten NPPs sind die extrazellulären Enzyme der Säugetiere NPP1 (PC-1), NPP2 (autokriner Motorfaktor) und NPP3 (B10; gp130(RB13-6)). Dies sind modulare Proteine, die aus einer kurzen N-terminalen intrazellulären Strukturdomäne, einer transmembranären Strukturdomäne, zwei wachstumsregulatorischen B-ähnlichen Strukturdomänen, einer katalytischen Strukturdomäne und einer C-terminalen nuklease-ähnlichen Strukturdomäne bestehen. Die katalytische Strukturdomäne von NPP ist von Prokaryoten bis zu Säugetieren konserviert und zeigt signifikante strukturelle und katalytische Ähnlichkeiten mit denen anderer Phosphat-/Sulfonyl-Ligasen, wie z.B. alkalischen Phosphatasen.

Nukleotid-Pyrophosphatase-Familie

Die NPP-Familie umfasst sieben strukturell verwandte Isoenzyme (NPP1-7), die nach der Reihenfolge ihrer Entdeckung nummeriert sind. Vier Mitglieder dieser Familie sind bekannt dafür, Nukleotide zu hydrolysieren: NPP1 (PC-1), NPP2 (autokriner Motorfaktor), NPP3 (CD203c) und NPP4. Sie können eine Vielzahl von Nukleotiden hydrolysieren, einschließlich Nukleosidtriphosphate, Dinukleosid-Polyphosphate, zyklische (di)Nukleotide und Nukleotidzucker, wobei monophosphatierte Nukleoside (z.B. AMP und GMP) als Produkte freigesetzt werden. Darüber hinaus wurde vorgeschlagen, dass NPP1 auch ATP zu ADP und Monophosphat (P i ) hydrolysieren kann. Im Gegensatz zu NPP1, 3 und 4 hat NPP2 nur eine schwache nukleotidmetabolische Aktivität und hydrolysiert, ähnlich wie einige andere Mitglieder der NPP-Familie, nämlich NPP6 und NPP7 (alkalische Sphingomyelinase), bevorzugt Phosphodiesterbindungen von Phospholipiden; daher können diese Isoformen als Phospholipasen und nicht als Nukleotidasen charakterisiert werden.

Struktur und Funktion von NPP1

NPP1 ist ein homodimeres Typ-II-transmembranäres Glykoprotein, das durch eine N-terminale transmembranäre Strukturdomäne, zwei wachstumsregulatorische B-ähnliche Strukturdomänen, eine katalytische Strukturdomäne und eine C-terminale nuklease-ähnliche Strukturdomäne gekennzeichnet ist. NPP1 enthält zwei wachstumsregulatorische B (SMB)-ähnliche Strukturdomänen, SMB1 und SMB2. Somatomedin-B ist ein Serumpeptid, das durch Protein-Hydrolyse aus Bilirubin, einem Serum- und extrazellulären Matrixprotein, das an der Zelladhäsion beteiligt ist, gewonnen wird.

Abbildung 2. Struktur des NPP1-Dimers, modifiziert von Stefan et al.

Potenzielle therapeutische Anwendungen von NPP-Inhibitoren

• Knochenmineralisierung und Verkalkung von Weichgewebe

Alterungsbedingte Erhöhungen der NPP1-Expression in Chondrozyten führen zur Überproduktion von Diphosphat (PP i ). Aufgrund der begrenzten enzymatischen Aktivität von TNAP kann die überschüssige Diphosphatbildung mit extrazellulärem Calcium reagieren, was zur Bildung von praktisch unlöslichem Calciumdiphosphat führt.

• Typ-2-Diabetes

Die Rolle von NPP in der Insulinrezeptor-Signalübertragung wurde berichtet. Eine erhöhte NPP1-Expression wurde in dermalen Fibroblastenkulturen von Patienten mit nicht-insulinabhängigem Typ-2-Diabetes mellitus festgestellt.

Abbildung 3. Bindung von NPP1 an den Insulinrezeptor, modifiziert von Abate et al.