OTC (nicht verschreibungspflichtig)

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Ornithin-Transcarbamylase (OTC) ist eines von fünf Enzymen, die für den Harnstoffzyklus erforderlich sind. Die humanen OTC-Gene liegen auf dem X-Chromosom; genomische DNA und Proteine wurden sequenziert, und auch die dreidimensionale Röntgenkristallstruktur des Proteins wurde publiziert. Ornithin-Transcarbamylase (OTC) ist eines von fünf Enzymen, die für den Harnstoffzyklus erforderlich sind. Die humanen OTC-Gene liegen auf dem X-Chromosom; genomische DNA und Proteine wurden sequenziert, und auch die dreidimensionale Röntgenkristallstruktur des Proteins wurde publiziert. OTC stellt ein geeignetes Modell für Grundlagenforschende dar, um Enzymproteine zu untersuchen, die in die Mitochondrien importiert werden und sich anschließend zu Trimern assemblieren. Klinisch ist der OTC-Defekt infolge von Mutationen im OTC-Gen eine relativ häufige und sehr schwerwiegende genetische Stoffwechselerkrankung im pädiatrischen Bereich und die häufigste genetische Ursache von Störungen des Harnstoffzyklus.

Abbildung 1. Proteinstruktur der Ornithin-Transcarbamylase.

Klinische Manifestationen

Neonatalperiode: etwa 1/3 der OTCD-Fälle; Manifestation u. a. mit Krampfanfällen, abnormem Muskeltonus, Erbrechen, Koma etc. Aufgrund des raschen Krankheitsbeginns ist die Diagnosestellung schwierig, und die Mortalität ist extrem hoch. Spätmanifestation: Die Ausprägung variiert zwischen den einzelnen Patientinnen und Patienten erheblich; der Erkrankungsbeginn liegt häufiger im Säuglings- und Kindesalter. Die meisten spätmanifesten Patientinnen und Patienten zeigen vor dem ersten Schub keine spezifischen Symptome, und die geistige Entwicklung ist unauffällig. Bei wenigen Betroffenen tritt die Erkrankung erst nach Erreichen des Erwachsenenalters auf; selbst einige Trägerinnen/Träger einer OTC-Genvariante entwickeln lebenslang keine klinische Symptomatik. Unter Stressbedingungen wie Fieber, Hunger, Infektionen und operativen Eingriffen kann der Anstieg des Muskelproteinabbaus zu einer akuten hyperammonämischen Krise führen.

Pharmakologischer Wert

Normwert der Ornithin-Carbamoyltransferase: 8–20 U/L.

Klinische Bedeutung der Ornithin-Carbamoyltransferase:

Erniedrigt: beobachtet bei Frühgeborenen, bei Ornithin-Carbamoyltransferase-Mangel etc.

Erhöht: deutlich erhöht bei Patientinnen und Patienten mit akuter Virushepatitis, Leberkarzinom, Hepatozytennekrose, akuter medikamenteninduzierter Leberschädigung oder akuter Pankreatitis sowie bei schwerem Schock. Leichte bis mäßige Erhöhungen finden sich bei Leberzirrhose, Gallensteinen, chronischem Alkoholabusus, chronischer Hepatitis, Leberabszess, primärem oder sekundärem Leberkarzinom, Lebertrauma, nach verschiedenen Operationen, nach Radiotherapie, akuter Enteritis etc.

OTC-Monomer

Mutationen im OTC-Gen können zu einer unzureichenden Ornithin-Transcarbamylase-Aktivität führen. Bei fehlender adäquater OTC-Funktion beginnt sich Ammoniak im Blut anzureichern; daher wird die Erkrankung als Störung des Harnstoffzyklus klassifiziert. Die Anreicherung von Ammoniak im Blut wird als Hyperammonämie bezeichnet. Obwohl Ammoniak toxisch ist, stellt es eine Stickstoffquelle des Körpers dar. Ein erhöhter Ammoniakspiegel führt daher zu erhöhten Konzentrationen von Aminosäuren, Glutaminsäure und Alanin. Mit abnehmendem Blut-Harnstoffstickstoff (BUN) beginnt der Gehalt an Phosphocarbamylphosphat (CP) zu sinken. Dadurch wird CP in den Syntheseweg von Uridinmonophosphat umgeleitet. Orotinsäure ist ein Produkt dieses Stoffwechselwegs. Erhöhte Orotinsäurespiegel im Urin können darauf hinweisen, dass bei der Patientin/dem Patienten eine hyperammonämieassoziierte Erkrankung vorliegt.

Therapie

Eine potenzielle Behandlung erhöhter Ammoniakspiegel ist die Gabe von Natriumbenzoat, das mit Glycin zu Hippurat konjugiert und dabei gleichzeitig eine Ammoniumgruppe entfernt. Biotin spielt ebenfalls eine wichtige Rolle für die Funktion des OTC-Enzyms und konnte in tierexperimentellen Studien die Ammoniakintoxikation reduzieren. Darüber hinaus wurde der Einsatz einer therapeutischen Ganzkörperhypothermie (TH) als Behandlungsoption vorgeschlagen und untersucht. Es wird angenommen, dass TH die Effektivität der Dialyse zur Elimination von Ammoniak aus dem Körper erhöht.