PDI

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Einleitung

Die Protein-Disulfid-Isomerase (PDI) ist der erste aus Rattenleber isolierte Faltungskatalysator. Sie ist in zahlreichen Geweben verbreitet und macht etwa 0,8 % des gesamten zellulären Proteins aus. PDI stellt einen wichtigen zellulären Schutzmechanismus gegen allgemeine Proteinfehlfaltung dar. Darüber hinaus ist sie für die Isomerisierung, Bildung und Umlagerung von Protein-Disulfidbrücken verantwortlich und bietet damit einen weiteren Mechanismus zur Aufrechterhaltung der nativen Proteinkonformation. Disulfidbrücken spielen eine essenzielle Rolle für die Faltung und Stabilität von Proteinen. Die meisten Zellkompartimente weisen ein reduzierendes Milieu auf, sodass Protein-Disulfidbrücken im Zytosol in der Regel instabil sind. PDI trägt zur Faltung redoxaktiver Proteine bei und vermittelt multiple intramolekulare Thiol-Disulfid-Austausch- sowie Isomerisierungs-(Reduktions-)Aktivitäten; zudem zeigt sie eine hohe Spezifität in der Interaktion mit unterschiedlichen Substraten. Obwohl PDI überwiegend als im endoplasmatischen Retikulum (ER) lokalisiert gilt, wurde sie auch an der Zelloberfläche, im Zytoplasma, in Mitochondrien sowie in der extrazellulären Matrix nachgewiesen. Der Mechanismus, über den PDI dem ER entkommt, ist derzeit weiterhin unklar. Zudem wurde berichtet, dass an der Zelloberfläche identifizierte PDIs in Hepatozyten, Thrombozyten und Endothelzellen spezifische Funktionen ausüben.

Struktur und Superfamilie der PDI

Die PDI in voller Länge umfasst 508 Aminosäuren und besteht aus vier Domänen: a, b, b' und a'. Die Domänen a und a' weisen eine 47%ige Ähnlichkeit auf und enthalten beide das aktive Zentrum CGHC. Die Domänen b und b' sind zu 28 % identisch, was die Bindung von Proteinsubstraten begünstigt. PDI enthält zudem eine x-Linker-Region sowie einen C-Terminus mit der KDEL-ER-Retrieval-Sequenz. Bisher wurden Strukturdaten der Hefe-PDI gewonnen, die zeigen, dass sie eine U-förmige Struktur annimmt, wobei sich die Domänen a und a' einander zuwenden. Obwohl die dreidimensionale Struktur der humanen PDI noch untersucht wird, wurden die Struktur jeder einzelnen Thioredoxin-Domäne sowie die Domänenkombinationen bb'c und bb'cxac bestimmt.

Abbildung 1. Domänenstruktur von PDI (Parakh, S.; Atkin, J.D. 2015)

Zusammenfassung

Aufgrund ihrer vielfältigen biologischen Funktionen, ihres vielseitigen Redoxverhaltens und ihrer Interaktionen mit anderen Proteinen spielt PDI eine wichtige Rolle bei verschiedenen Erkrankungen. Es bestehen jedoch weiterhin zahlreiche offene Fragen, insbesondere hinsichtlich der Rolle von PDI in nicht-ER-assoziierten subzellulären Lokalisationen sowie der Substratspezifität von Mitgliedern der PDI-Familie. In zukünftigen Forschungsarbeiten ist es erforderlich, vor einem vollständigen Verständnis der physiologischen zellulären Funktionen von PDI die präzisen Funktionen von PDI im ER und in anderen zellulären Kompartimenten zu reproduzieren bzw. nachzubilden. Die Hochregulation von PDI ist ein zellulärer Abwehrmechanismus zur Wiederherstellung der Proteostase. Aufgrund aberranter posttranslationaler Modifikationen können die funktionellen Eigenschaften von PDI jedoch aufgehoben werden, was eine wichtige Rolle bei neurodegenerativen Erkrankungen spielt, die mit einer Störung der Redoxregulation einhergehen. Neuere Studien zeigen, dass PDI ein Auslöser der Zellapoptose ist, insbesondere im Zusammenhang mit der Akkumulation fehlgefalteter Proteine. Als Reaktion auf einen unbekannten Trigger kann PDI in der Folge apoptotische Prozesse fördern, wenn die Protein-Homöostase nicht wiederhergestellt werden kann. Daher können aberrante posttranslationale Modifikationen und die proapoptotische Funktion von PDI die nachteiligen Effekte von PDI weiter verstärken.

Abbildung 2. Schematische Darstellung der dualen Natur von PDI am Beispiel neurodegenerativer Erkrankungen (Parakh, S.; Atkin, J.D. 2015)

Zusammenfassend ist PDI ein wirksamer Katalysator und Protein-Chaperon. Sie kann die effiziente Faltung neu synthetisierter Proteine katalysieren, um die Protein-Homöostase aufrechtzuerhalten und abnorme Proteinaggregation zu hemmen. Sie spielt eine wichtige Rolle in der Proteinkontrolle (Protein Quality Control) und im ERAD (ER-assoziierter Abbau). Die subzelluläre Lokalisation von PDI, das Ausmaß des ER-Stresses sowie das Redoxmilieu können die protektiven oder schädlichen Funktionen von PDI beeinflussen. Obwohl weitere Forschung erforderlich ist, zeigen zahlreiche Studien, dass PDI das Potenzial besitzt, in verschiedenen Erkrankungen therapeutisch genutzt zu werden; dies erfordert jedoch je nach Indikation unterschiedliche Ansätze. Bei neurodegenerativen Erkrankungen kann eine Erhöhung der Gesamt-PDI-Spiegel bzw. die Wiederherstellung der PDI-Funktion die Proteinfehlfaltung reduzieren und somit eine wirksame Behandlungsoption darstellen. Im Gegensatz dazu kann eine Reduktion der PDI-Spiegel eine geeignete Strategie zur Behandlung von Krebs oder kardiovaskulären Erkrankungen sein. Ebenso ist es bei neurodegenerativen Erkrankungen erforderlich, den Anteil aberrant modifizierter PDI zu reduzieren, um gegen die proapoptotischen Eigenschaften von PDI zu schützen.

Abbildung 3. Schematische Darstellung möglicher therapeutischer Anwendungen zur Modulation der PDI-Funktion (Parakh, S.; Atkin, J.D. 2015)