PDI

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Einführung

Protein-Disulfid-Isomerase (PDI) ist der erste Faltungskatalysator, der aus der Rattenleber isoliert wurde. Sie ist in vielen Geweben verteilt und macht 0,8 % des gesamten Zellproteins aus. PDI ist eine wichtige zelluläre Abwehr gegen allgemeine Proteinfehlfaltungen. Darüber hinaus ist sie auch verantwortlich für die Isomerisierung, Bildung und Umstrukturierung von Protein-Disulfidbindungen, wodurch ein weiterer Mechanismus zur Aufrechterhaltung der nativen Proteinstruktur bereitgestellt wird. Disulfidbindungen spielen eine wesentliche Rolle bei der Faltung und Stabilität von Proteinen. Die meisten Zellkompartimente befinden sich in einer reduzierenden Umgebung, sodass Protein-Disulfidbindungen im Zytosol normalerweise instabil sind. PDI trägt zur Faltung von Redox-Proteinen sowie zu mehreren intramolekularen Thiol-Disulfid-Austausch- und Isomerisierungs-(Reduktions-)Aktivitäten bei und hat eine hohe Spezifität in ihrer Wechselwirkung mit verschiedenen Substraten. Obwohl angenommen wird, dass PDI hauptsächlich im ER ansässig ist, wurde sie auch an der Zelloberfläche, im Zytoplasma, in Mitochondrien und in der extrazellulären Matrix gefunden. Derzeit ist der Mechanismus, durch den PDI aus dem ER entkommt, noch unklar. Darüber hinaus wurde berichtet, dass an der Zelloberfläche identifizierte PDIs in Hepatozyten, Thrombozyten und Endothelzellen spezifische Funktionen haben.

Struktur und Superfamilie von PDI

Die vollwertige PDI enthält 508 Aminosäuren und besteht aus vier Domänen: a, b, b' und a'. Die a- und a'-Domänen teilen sich 47 % Ähnlichkeit und enthalten beide die aktive Stelle CGHC. Die b- und b'-Domänen sind zu 28 % identisch, was die Bindung von Protein-Substraten erleichtert. PDI enthält auch eine x-Verbindungsregion und ein C-Terminus, das die KDEL-ER-Rückholsequenz enthält. Bisher wurden strukturelle Daten von HefepDI erhalten, die zeigen, dass sie eine U-förmige Struktur annimmt, wobei die a- und a'-Domänen einander zugewandt sind. Obwohl die dreidimensionale Struktur der menschlichen PDI noch untersucht wird, wurde die Struktur jeder einzelnen Thioredoxin-Domäne sowie der Domänenkombinationen bb'c und bb'cxac bestimmt.

Abbildung 1. Domänenstruktur von PDI (Parakh, S.; Atkin, J.D. 2015)

Zusammenfassung

PDI spielt eine wichtige Rolle bei verschiedenen Krankheiten aufgrund ihrer vielfältigen biologischen Funktionen, vielseitigen Redoxverhalten und Wechselwirkungen mit anderen Proteinen. Es gibt jedoch noch viele ungelöste Fragen, insbesondere die Rolle von PDI an nicht-ER-zellulären Standorten und die Substratspezifität der PDI-Familienmitglieder. In zukünftigen Forschungen ist es notwendig, die genauen Funktionen von PDI im ER und an anderen zellulären Standorten zu replizieren, bevor die normalen zellulären Funktionen von PDI vollständig verstanden werden. Die Hochregulation von PDI ist ein zellulärer Abwehrmechanismus, der die Proteostase wiederherstellt. Aufgrund abnormaler posttranslationaler Modifikationen können jedoch die funktionalen Eigenschaften von PDI aufgehoben werden, was eine wichtige Rolle bei neurodegenerativen Erkrankungen spielt, die mit der Zerstörung der Redoxregulation verbunden sind. Neueste Studien haben gezeigt, dass PDI ein Auslöser für die Apoptose von Zellen ist, insbesondere in Verbindung mit der Ansammlung von fehlgefalteten Proteinen. In Reaktion auf einen unbekannten Auslöser unterliegt PDI anschließend der Apoptose, wenn die Protein-Homöostase nicht aufrechterhalten werden kann. Daher können abnormale posttranslationalen Modifikationen und die pro-apoptotische Funktion von PDI die negativen Auswirkungen von PDI weiter verschärfen.

Abbildung 2. Schematische Darstellung, die die doppelte Natur von PDI umreißt, mit Fokus auf neurodegenerative Erkrankungen als Beispiel (Parakh, S.; Atkin, J.D. 2015)

Abschließend lässt sich sagen, dass PDI ein effektiver Katalysator und Protein-Chaperon ist. Sie kann die effektive Faltung neu synthetisierter Proteine katalysieren, um die Protein-Homöostase aufrechtzuerhalten und abnormale Proteinaggregation zu hemmen. Sie spielt eine wichtige Rolle bei der Qualitätskontrolle von Proteinen und ERAD. Der subzelluläre Standort von PDI, das Niveau des endoplasmatischen Retikulum-Stresses und die Redoxumgebung können alle die schützenden oder schädlichen Funktionen von PDI beeinflussen. Obwohl weitere Forschungen erforderlich sind, haben viele Studien gezeigt, dass PDI das Potenzial hat, therapeutisch in verschiedenen Krankheiten genutzt zu werden, jedoch erfordert dies unterschiedliche Methoden je nach Krankheit. Bei neurodegenerativen Erkrankungen kann die Erhöhung der Gesamt-PDI-Spiegel, um die PDI-Funktion wiederherzustellen, die Proteinfehlfaltung reduzieren, was eine effektive Behandlung sein könnte. Im Gegensatz dazu kann die Reduzierung der PDI-Spiegel eine geeignete Strategie zur Behandlung von Krebs oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen sein. Ebenso ist es bei neurodegenerativen Erkrankungen notwendig, das Niveau der abnorm modifizierten PDI zu senken, um sich gegen die pro-apoptotischen Eigenschaften von PDI zu verteidigen.

Abbildung 3. Schematische Darstellung möglicher therapeutischer Anwendungen zur Modulation der PDI-Funktion (Parakh, S.; Atkin, J.D. 2015)