PKAC

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Einleitung

Das Herz ist nicht groß, doch dieses kleine Organ schlägt im Verlauf eines durchschnittlichen Lebens mehr als 2,5 Milliarden Mal, liefert die für das Leben erforderliche Kontraktionskraft und kommt niemals zur Ruhe. Herzinsuffizienz (HI) ist ein klinisches Syndrom, das durch eine eingeschränkte Fähigkeit des Herzens gekennzeichnet ist, Blut zu füllen oder auszutreiben. Hypertonie, idiopathische Kardiomyopathie, Diabetes, angeborene kardiovaskuläre Fehlbildungen und Klappenerkrankungen können eine Herzinsuffizienz verursachen; die häufigsten Ursachen sind jedoch die koronare Herzkrankheit und der Myokardinfarkt (MI). Statistiken zufolge sind mehr als 5 Millionen erwachsene US-Amerikaner von HI betroffen, und diese Zahl wird voraussichtlich bis 2030 auf 8 Millionen ansteigen. Die Prognose der HI ist besorgniserregend: Etwa 50 % der HI-Patienten werden innerhalb von 6 Monaten nach Entlassung erneut hospitalisiert, und die Hälfte verstirbt innerhalb von 5 Jahren nach Diagnosestellung. Die geschätzten Gesamtkosten der HI beliefen sich 2012 auf etwa 30,7 Mrd. US-Dollar; bis 2030 werden die Gesamtkosten voraussichtlich 69,7 Mrd. US-Dollar erreichen. Zu den molekularen Veränderungen während der Entwicklung der HI zählen Veränderungen der Aktivität von Proteinkinasen (PK). Es konnte gezeigt werden, dass die Proteinkinase A (PKA) eine Vielzahl wichtiger Funktionen im Herzen erfüllt, darunter Kontraktion, Ionenflüsse, Metabolismus und Gen-Transkription etc. Veränderungen der PKA-Aktivität können Kardiomyopathie und HI verursachen; daher ist PKA zu einem potenziellen Ziel für die Arzneimittelentwicklung bei HI geworden.

PKA ist eine Serin/Threonin-Kinase, die aus zwei regulatorischen Untereinheiten und zwei katalytischen Untereinheiten besteht. Es gibt 4 Isoformen der regulatorischen Untereinheiten (RIα, RIβ, RIIα, RIIβ) und 3 Isoformen der katalytischen Untereinheiten (Cα, Cβ, Cγ), die jeweils unterschiedliche Muster der Gewebeexpression und subzellulären Lokalisation aufweisen. PKA wird durch zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) aktiviert und gilt als das häufigste nachgeschaltete Effektor-System von cAMP. In Abwesenheit von cAMP liegt PKA als Heterotetramer aus zwei identischen katalytischen Untereinheiten (PKA-C) und zwei identischen regulatorischen Untereinheiten (PKA-R) vor. In Anwesenheit von cAMP bindet cAMP an die regulatorischen Untereinheiten; die katalytischen Untereinheiten werden aus dem Holoenzym freigesetzt und phosphorylieren das Zielsubstrat. Dieser Prozess umfasst die Bindung extrazellulärer Liganden an G‑Protein‑gekoppelte Rezeptoren, die eine von mehreren Isoformen der Adenylylcyclase regulieren und dadurch zur Bildung von cAMP führen.

Abbildung 1. Aktivierungs- und Inaktivierungsmechanismus der cAMP-abhängigen Proteinkinase A (PKA) (Saad, N.S. et al.2019)

Proteinkinase A (PKA) im gesunden und insuffizienten Herzen

PKA übernimmt vielfältige wichtige Aufgaben in der Herzfunktion. Die PKA-vermittelte Phosphorylierung in Kardiomyozyten reguliert zahlreiche Prozesse, darunter Metabolismus, Gen-Transkription, Ionenflüsse und Kontraktion. Muskelzellen bauen in der Regel Glykogen ab, um während einer Aktivitätsspitze Energie bereitzustellen. Gleichzeitig kann PKA die Glykogensynthase phosphorylieren, wodurch diese inaktiviert wird und die Umwandlung von Glukose in Glykogen gehemmt wird. Darüber hinaus wird der cAMP‑PKA‑Signalweg im Herzen durch die Bindung von Noradrenalin an den β‑adrenergen Rezeptor (βAR) aktiviert, was zur Phosphorylierung mehrerer Zielproteine führt. PKA phosphoryliert und aktiviert das cAMP response element-binding protein (CREB) und stimuliert dadurch die Gen-Transkription.

Abbildung 2. Rolle der Proteinkinase A (PKA) in der normalen Herzfunktion (Saad, N.S. et al.2019)

Zudem besitzt PKA in Kardiomyozyten eine Vielzahl von Substraten, die die Kontraktilität als Antwort auf aktivierte βAR-Signalgebung beeinflussen können. PKA erhöht den Ca²⁺-Strom, die Ca²⁺-Aufnahme und -Freisetzung des sarkoplasmatischen Retikulums (SR), den Ca²⁺-Gehalt des SR sowie die Dissoziation von Ca²⁺ von den Myofilamenten. Da Phospholamban (PLB) durch PKA phosphoryliert wird, gilt die PKA‑PLB‑Interaktion als ein wichtiges Ziel der Arzneimittelentwicklung zur Behandlung der HI. Andererseits hat die Aktivierung von PKA in Rattenkardiomyozyten einen synergistischen Effekt auf die durch PKC induzierte Stimulation von Raf‑1 und der mitogenaktivierten Proteinkinase und spielt eine nicht zu vernachlässigende Rolle bei der Entwicklung der kardialen Hypertrophie. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Anomalien des muskelspezifischen A‑Kinase‑Ankerproteins (AKAP) zu kardialer Hypertrophie führen können. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass die Aktivität und die Proteinspiegel von PKA bei HI im Vergleich zu nicht insuffizienten Herzen signifikant erhöht sind. Eine erhöhte PKA-Aktivität kann zu einer Hyperphosphorylierung nachgeschalteter Zielstrukturen führen und damit zu einem Verlust der Verstärkung der Erregungs‑Kontraktions‑Kopplung (E‑C‑Kopplung). Spätere Studien berichteten, dass eine prolongierte Aktivierung von PKA ebenfalls zu einer Hyperphosphorylierung von PLB führen kann; dies steht jedoch im Widerspruch zu den oben genannten Berichten zur PLB-Hyperphosphorylierung.

Abbildung 3. Rolle der aktivierten Proteinkinase A (PKA) im Mechanismus der Erregungs‑Kontraktions‑Kopplung sowie bei kardialer Kontraktion und Relaxation (Saad, N.S. et al.2019)