PKAC

Verwandte Lektüre

Einführung

Das Herz ist nicht groß, aber dieses kleine Organ wird in einem durchschnittlichen Leben mehr als 2,5 Milliarden Mal schlagen und uns die kontraktile Kraft liefern, die für das Leben notwendig ist, ohne jemals eine Pause einzulegen. Herzinsuffizienz (HF) ist ein klinisches Syndrom, das durch die beeinträchtigte Fähigkeit des Herzens gekennzeichnet ist, Blut zu füllen oder auszuwerfen. Bluthochdruck, idiopathische Kardiomyopathie, Diabetes, angeborene Herzfehler und Klappenerkrankungen können Herzinsuffizienz verursachen, aber die häufigsten Ursachen sind die koronare Herzkrankheit und der Myokardinfarkt (MI). Laut Statistiken sind mehr als 5 Millionen erwachsene Amerikaner von HF betroffen, und diese Zahl wird voraussichtlich bis 2030 auf 8 Millionen steigen. Die Prognose für HF ist besorgniserregend, etwa 50 % der Patienten mit HF werden innerhalb von 6 Monaten nach der Entlassung wieder aufgenommen, und die Hälfte von ihnen stirbt innerhalb von 5 Jahren nach der Diagnose. Die geschätzten Gesamtkosten von HF im Jahr 2012 betrugen etwa 30,7 Milliarden US-Dollar, und es wird geschätzt, dass die Gesamtkosten von HF bis 2030 69,7 Milliarden US-Dollar erreichen werden. Die molekularen Veränderungen, die während der Entwicklung von HF auftreten, umfassen Veränderungen in der Aktivität der Proteinkinase (PK). Es wurde gezeigt, dass die Proteinkinase A (PKA) eine Vielzahl wichtiger Rollen in der Herzfunktion spielt, einschließlich Kontraktion, Ionenflüsse, Stoffwechsel und Genexpression, usw. Veränderungen in der PKA-Aktivität können Kardiomyopathie und HF verursachen, sodass PKA ein potenzielles Ziel für die Entwicklung von HF-Medikamenten geworden ist.

PKA ist eine Serin/Threonin-Kinase, die aus zwei regulatorischen Untereinheiten und zwei katalytischen Untereinheiten besteht. Es gibt 4 Isoformen von regulatorischen Untereinheiten (RIα, RIβ, RIIα, RIIβ) und 3 Isoformen von katalytischen Untereinheiten (Cα, Cβ, Cγ), von denen jede unterschiedliche Gewebeexpression und subzelluläre Lokalisation aufweist. PKA wird durch cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP) aktiviert und gilt als das häufigste nachgeschaltete Effektorsystem für cAMP. In Abwesenheit von cAMP ist PKA ein Heterotetramer, der aus zwei identischen katalytischen Untereinheiten (PKA-C) und zwei identischen regulatorischen Untereinheiten (PKA-R) besteht. In Anwesenheit von cAMP bindet cAMP an die regulatorischen Untereinheiten, die katalytischen Untereinheiten werden vom Holoenzym freigesetzt, um das Zielsubstrat zu phosphorylieren. Dieser Prozess umfasst die Bindung von extrazellulären Liganden an G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die eine der mehreren Isoformen der Adenylylcyclase regulieren, was zur Produktion von cAMP führt.

Abbildung 1. Aktivierungs- und Inaktivierungsmechanismus der cAMP-abhängigen Proteinkinase A (PKA) (Saad, N.S. et al.2019)

Proteinkinase A (PKA) im gesunden und versagenden Herzen

PKA spielt eine Vielzahl wichtiger Rollen in der Herzfunktion. Die Phosphorylierung von PKA in Kardiomyozyten reguliert viele Prozesse, einschließlich Stoffwechsel, Genexpression, Ionenflüsse und Kontraktion. Muskelzellen bauen normalerweise Glykogen ab, um Energie während eines Aktivitätsausbruchs bereitzustellen. Gleichzeitig kann PKA Glykogensynthase phosphorylieren, wodurch sie inaktiviert wird und die Umwandlung von Glukose in Glykogen hemmt. Darüber hinaus wird der cAMP-PKA-Weg durch die Bindung von Noradrenalin an den β-adrenergen Rezeptor (βAR) im Herzen aktiviert, was zur Phosphorylierung mehrerer Zielproteine führt. PKA phosphoryliert und aktiviert das cAMP-regulierende Element-bindende Protein (CREB) und stimuliert damit die Genexpression.

Abbildung 2. Rolle der Proteinkinase A (PKA) in der normalen Herzfunktion (Saad, N.S. et al.2019)

Zusätzlich hat PKA eine Vielzahl von Substraten in Kardiomyozyten, die die Kontraktilität als Reaktion auf aktivierte βAR-Signalisierung beeinflussen können. PKA erhöht den Ca²⁺-Strom, die SR Ca²⁺-Aufnahme und -Freisetzung, den SR Ca²⁺-Gehalt und die Dissoziation von Ca²⁺ von Myofilamenten. Da Phospholamban (PLB) von PKA phosphoryliert wird, wird die PKA-PLB-Interaktion als wichtiges Ziel für die Medikamentenentwicklung zur Behandlung von HF angesehen. Andererseits hat die Aktivierung von PKA einen synergistischen Effekt auf die PKC-induzierte Raf-1-Stimulation und die mitogen-aktivierte Proteinkinase in Rattenkardiomyozyten, und sie spielen eine nicht zu vernachlässigende Rolle bei der Entwicklung von Herzhypertrophie. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Abnormalitäten im muskel-spezifischen A-Kinase-Ankerprotein (AKAP) zu Herzhypertrophie führen können. Eine große Anzahl von Studien hat gezeigt, dass die Aktivität und die Proteinspiegel von PKA bei HF im Vergleich zu nicht versagenden Herzen signifikant erhöht sind. Eine erhöhte PKA-Aktivität kann zu einer Hyperphosphorylierung der nachgeschalteten Ziele führen, was zu einem Verlust des E-C-Kopplungsgewinns führt. Spätere Studien berichteten, dass die verlängerte Aktivierung von PKA auch zur Hyperphosphorylierung von PLB führen kann, jedoch widerspricht dies den oben genannten Berichten über die Hyperphosphorylierung von PLB.

Abbildung 3. Rolle der aktivierten Proteinkinase A (PKA) im Erregungs-Kopplungsmechanismus und der Herzkontraktion und -entspannung (Saad, N.S. et al.2019)