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Einleitung

Das Plasminogen-Aktivierungs-(PA-)System spielt eine wichtige Rolle in verschiedenen pathophysiologischen Prozessen, einschließlich des Remodellings von Blutgefäßen und Geweben sowie der Tumorentstehung und -entwicklung etc. Einige molekulare Komponenten des PA-Systems haben im Bereich der Onkologie große Aufmerksamkeit erhalten, da ihre Gesamt-Expression mit der Progression bestimmter Tumorentitäten und der Patientenprognose assoziiert ist oder weil sie eine geschwindigkeitsbestimmende Funktion bei der Plasminbildung haben. Daher konzentrierte sich ein großer Teil der Forschung in den letzten 20 Jahren auf Plasminogenaktivatoren (tPA und uPA), deren Inhibitoren (PAI-1 und PAI-2), die uPA-Rezeptoren (uPAR) sowie verschiedene Plasminogenrezeptoren. Die Forschung zum tatsächlich spaltend wirksamen Enzym Plasmin scheint hingegen teilweise vernachlässigt worden zu sein. Darüber hinaus ist Plasmin als wirksames proteolytisches Enzym durch umfangreiche Evidenz als in der Lage belegt, eine Vielzahl von Proteinen in vitro zu spalten und zu degradieren. Diese frühen Erkenntnisse könnten jedoch nachfolgende Studien zu präzisen Plasmin-Zielstrukturen und -Funktionen im lebenden Organismus behindern, insbesondere im Kontext des Tumormikromilieus, in dem die Liste der Nicht-Fibrin-Proteine, die als tatsächliche in vivo-Plasminsubstrate nachgewiesen sind, eher begrenzt ist.

Abbildung 1. Komponenten des Plasminogen-Plasmin-Systems (McMahon, B.J.; Kwaan, H.C. 2015)

Spezifische Funktionen von in vivo generiertem Plasmin im Tumormikromilieu

Der Mechanismus der uPA-vermittelten Plasminproduktion spielt im Tumormilieu eine wichtige Rolle. Daher ist das Expressionsniveau von uPA in Tumorzellen eng mit deren Migration, Invasion, Kolonisation und Metastasierung verknüpft; diese Prozesse werden zumindest teilweise durch tumorzellulär uPA-generiertes Plasmin verstärkt. Andererseits zeigen Primärtumoren, die aus uPA-kompetenten Tumorzellen hervorgehen und in uPA-defiziente Mäuse implantiert werden, im Vergleich zu Implantaten in Wildtyp-Empfängern eine verzögerte Entwicklung und eine reduzierte vaskuläre Verteilung. Darüber hinaus kann die Aktivität der Wirts-uPA auch den Einstrom inflammatorischer Zellen in die Primärtumoren regulieren. Vergleichsstudien an Plasminogen-null Mäusen und ihren Plasminogen-exprimierenden Wurfgeschwistern können die spezifische Rolle von Plasmin in der normalen Physiologie und der Tumorprogression direkter bestimmen. Studien zeigen, dass die Funktion von Plasminogen komplex ist und sein Verhalten in der Onkologie vom Ort der Tumorentwicklung abhängt. Auch der physiologische Prozess der Rekrutierung inflammatorischer Zellen erfordert die Beteiligung von Plasminogen, wobei das Ergebnis eines solchen Einstroms vom jeweiligen Modellsystem abhängig ist. So wurde bei Plasminogen-Knockout-Mäusen eine beeinträchtigte Akkumulation von Makrophagen in der Peritonealhöhle beobachtet. Im Gegensatz dazu hemmt Plasminogen den Einstrom tumorinfiltrierender Makrophagen in Fibrosarkom-Tumoren und hemmt die Tumorprogression sowie die Angiogenese.

Plasminvermittelte Spaltung von Zelloberflächenmolekülen als Zielstruktur für die Krebstherapie

Die plasminvermittelte proteolytische Modifikation von Zelloberflächenmolekülen führt zu deren funktioneller Aktivierung und deutet darauf hin, dass bestimmte Funktionen von Plasmin in der etablierten onkologischen Forschung übersehen oder unterschätzt werden. Die plasminvermittelte Fibrinolyse wird durch den breiten Einsatz von Anti-Plasmin-Inhibitoren gehemmt und erhöht die Bildung von Mikrothromben, wodurch unbeabsichtigt das thrombenabhängige Überleben von Tumorzellen gefördert wird. In Übereinstimmung damit nahmen, als Melanomzellen in mit Aprotinin behandelte Mäuse inokuliert wurden, die Thrombusgröße und das Ausmaß der Lungenkolonisation im experimentellen Metastasierungsmodell signifikant zu. Umfangreiche experimentelle Daten sowie klinische Berichte über den Abbruch von Aprotinin-Studien bei Patienten mit Lungen-, Ösophagus- oder Mammakarzinom mahnen zur Vorsicht gegenüber einer undifferenzierten Zieladressierung plasminähnlicher Serinproteasen zur Krebsbehandlung.

Lange Zeit wurde die Zieladressierung jener Komponenten des PA-Systems, die Plasminogen oder Pro-uPA aktivieren oder die uPA-Aktivität inhibieren, im Vergleich zur direkten Hemmung der plasminvermittelten Proteolyse als vielversprechendere antitumorale Behandlungsstrategie angesehen. In mehreren unabhängigen Modellen wurde gezeigt, dass die Verwendung eines spezifischen aktivierungsverhindernden monoklonalen Antikörpers (mAb-112) zur Targetierung des spaltungsaktivierenden Schritts von zelloberflächengebundenem Pro-uPA die Metastasierung von Prostatakarzinomzellen wirksam reduzieren kann. Schließlich können die Plasmin-Spaltfragmente transmembranärer Moleküle auch als wichtige Biomarker im pathologischen Prozess genutzt werden. So wie der biochemische Nachweis der plasmingespaltenen aminoterminalen Domäne des NMDA-Rezeptors auf eine Schädigung des zentralen Nervensystems hinweisen kann, kann der Nachweis des 65-kDa-Plasmin-Spaltfragments von CDCP1 auf eine fortlaufende Dissemination von Tumorzellen hindeuten.

Abbildung 2. Bekannte Schritte der Aktivität des Plasminogen-Plasmin-Systems an der Zelloberfläche (McMahon, B.J.; Kwaan, H.C. 2015)