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Einführung

Das Plasminogen-Aktivierungssystem (PA-System) spielt eine wichtige Rolle in verschiedenen pathophysiologischen Prozessen, einschließlich der Umgestaltung von Blutgefäßen und Geweben sowie der Tumorbildung und -entwicklung, usw. Einige molekulare Komponenten des PA-Systems haben in der Krebsforschung viel Aufmerksamkeit erhalten, da ihre Gesamtexpression mit dem Fortschreiten bestimmter Krebsarten und der Prognose der Patienten in Zusammenhang steht oder weil sie eine geschwindigkeitsbestimmende Rolle bei der Plasminproduktion spielen.  Daher hat sich die Forschung in den letzten 20 Jahren auf Plasminogenaktivatoren (tPA und uPA), deren Inhibitoren (PAI-1 und PAI-2), die uPA-Rezeptoren (uPAR) und verschiedene Plasminogenrezeptoren konzentriert. Die Forschung zum eigentlichen spaltenden Enzym Plasmin scheint bis zu einem gewissen Grad aufgegeben worden zu sein. Darüber hinaus hat sich Plasmin als effektives proteolytisches Enzym erwiesen, das durch eine große Menge an Beweisen nachgewiesen wurde, dass es eine Vielzahl von Proteinen in vitro spalten und abbauen kann. Diese frühen Entdeckungen könnten jedoch nachfolgende Studien zu präzisen Plasmin-Zielen und -Funktionen in einem lebenden Tier behindern, insbesondere im Kontext des Tumormikroumfelds, wo die Liste der nicht-fibrinogenen Proteine, die nachweislich tatsächliche in vivo-Plasmin-Substrate sind, eher begrenzt ist.

Abbildung 1. Komponenten des Plasminogen-Plasmin-Systems (McMahon, B.J.; Kwaan, H.C. 2015)

Spezifische Funktionen vonIn Vivo generiertem Plasmin im Tumormikroumfeld

Der Mechanismus der uPA-vermittelten Plasminproduktion spielt eine wichtige Rolle im Tumorumfeld. Daher steht der Expressionsgrad von uPA in Tumorzellen in engem Zusammenhang mit ihrer Migration, Invasion, Kolonisation und Metastasierung, sowie mit Prozessen, die zumindest teilweise durch das von Tumor-uPA erzeugte Plasmin verstärkt werden. Andererseits haben primäre Tumoren, die aus uPA-kompetenten Tumorzellen stammen und in uPA-defiziente Mäuse implantiert wurden, im Vergleich zu Implantaten von Wildtyp-Empfängern eine verzögerte Entwicklung und eine reduzierte vaskuläre Verteilung. Darüber hinaus kann die Aktivität des Wirts-uPA auch den Zustrom von Entzündungszellen in die primären Tumoren regulieren. Vergleichende Studien an Plasminogen-null-Mäusen und ihren Plasminogen-exprimierenden Wurfgeschwistern können die spezifische Rolle von Plasmin in der normalen Physiologie und dem Krebsfortschritt direkter bestimmen. Studien haben gezeigt, dass die Funktion von Plasminogen komplex ist und seine Leistung im Krebs vom Ort der Tumorentwicklung abhängt. Der physiologische Prozess der Rekrutierung von Entzündungszellen erfordert ebenfalls die Beteiligung von Plasminogen, obwohl das Ergebnis eines solchen Zustroms vom Modellsystem abhängt. Daher wurde in Plasminogen-Knockout-Mäusen eine beeinträchtigte Ansammlung von Makrophagen in der Bauchhöhle beobachtet. Im Gegensatz dazu hemmt Plasminogen den Zustrom von tumorinfiltrierenden Makrophagen in Fibrosarkom-Tumoren und hemmt das Tumorwachstum und die Angiogenese.

Plasmin-vermittelte Spaltung von Zelloberflächenmolekülen als Ziel für die Krebstherapie

Die plasminvermittelte proteolytische Modifikation von Zelloberflächenmolekülen führt zu deren funktioneller Aktivierung, was darauf hinweist, dass einige Funktionen von Plasmin von der Mainstream-Krebsforschung ignoriert oder unterschätzt werden. Die plasminvermittelte Fibrinolyse wird durch den weit verbreiteten Einsatz von Anti-Plasmin-Inhibitoren gehemmt und erhöht die Bildung von Mikrothromben, wodurch unbeabsichtigt das thrombusabhängige Überleben von Tumorzellen gefördert wird. In Übereinstimmung mit dieser Situation nahm die Größe des Thrombus und das Niveau der Lungenkolonisation im experimentellen Metastasenmodell signifikant zu, als Melanomzellen in mit Aprotinin behandelte Mäuse inokuliert wurden. Eine große Menge an experimentellen Daten und klinischen Berichten über die Beendigung von Aprotinin-Studien bei Patienten mit Lungen-, Speiseröhren- oder Brustkrebs warnt vor einer indiscriminierten Zielsetzung von plasminähnlichen Serinproteasen zur Krebsbehandlung.

Seit langem wird im Vergleich zur direkten Hemmung der plasminvermittelten Proteolyse das Anvisieren der Komponenten des PA-Systems, die Plasminogen oder pro-uPA aktivieren oder die uPA-Aktivität hemmen, als vielversprechendere Strategie zur Krebsbehandlung angesehen. In mehreren unabhängigen Modellen wurde nachgewiesen, dass die Verwendung eines spezifischen aktivierungshemmenden mAb (mAb-112), um den spaltenden Aktivierungsschritt des an der Zelloberfläche gebundenen pro-uPA zu zielen, die Metastasierung von Prostatakrebszellen effektiv reduzieren kann. Schließlich können die Plasmin-Spaltstellen des transmembranären Moleküls auch als wichtiger Biomarker im pathologischen Prozess verwendet werden. Daher kann, genau wie die biochemische Detektion der plasmin-gespaltenen aminoterminalen Domäne des NMDA-Rezeptors auf Schäden am zentralen Nervensystem hinweisen, die Detektion des 65 kDa plasmin-gespaltenen Fragments von CDCP1 auf die fortschreitende Verbreitung von Krebszellen hinweisen.

Abbildung 2. Bekannte Schritte in der Aktivität des Plasminogen-Plasmin-Systems an der Zelloberfläche (McMahon, B.J.; Kwaan, H.C. 2015)