Poly [ADP-Ribose] Polymerase 1

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Poly [ADP-Ribose] Polymerase 1 (PARP1) ist ein multifunktionales Enzym, das an verschiedenen zellulären Prozessen beteiligt ist, einschließlich DNA-Reparatur, transkriptioneller Regulation, Chromatin-Remodellierung und Zelltod. Es spielt eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität und der zellulären Homöostase. PARP1 gehört zu einer Familie von Enzymen, die den Transfer von ADP-Ribose-Einheiten von Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD+) auf Zielproteine katalysieren, ein Prozess, der als Poly-ADP-Ribosylierung bekannt ist.

Struktur

PARP1 ist ein nukleäres Protein, das aus mehreren funktionalen Domänen besteht, einschließlich einer DNA-Bindungsdomäne, einer Automodifikationsdomäne, einer katalytischen Domäne und einem nuklearen Lokalisationssignal. Die DNA-Bindungsdomäne von PARP1 ermöglicht es, beschädigte DNA zu erkennen und zu binden, wodurch der Prozess der DNA-Reparatur eingeleitet wird. Die Automodifikationsdomäne ist verantwortlich für die Selbstmodifikation von PARP1 durch Poly-ADP-Ribosylierung. Die katalytische Domäne enthält die enzymatische Aktivität von PARP1, die den Transfer von ADP-Ribose-Einheiten auf Zielproteine katalysiert.

Funktion

PARP1 spielt eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität, indem es DNA-Schäden erkennt und repariert. Es ist an der Basenexzisionsreparatur beteiligt, einem Prozess, der kleine DNA-Läsionen, wie Einzelstrangbrüche und oxidierte Basen, korrigiert. PARP1 fördert auch die Rekrutierung von DNA-Reparaturfaktoren an die Stelle des DNA-Schadens und erleichtert den Reparaturprozess. Neben seiner Rolle bei der DNA-Reparatur reguliert PARP1 die Genexpression, indem es die Chromatinstruktur modifiziert und mit Transkriptionsfaktoren interagiert.

Mechanismus

Die enzymatische Aktivität von PARP1 wird aktiviert, wenn es an beschädigte DNA bindet, was die Synthese von Poly-ADP-Ribose-Ketten auf Zielproteinen auslöst. Diese posttranslationalen Modifikation reguliert die Funktion der Zielproteine und beeinflusst verschiedene zelluläre Prozesse. PARP1 unterliegt auch einer Automodifikation, die zur Bildung von verzweigten Poly-ADP-Ribose-Ketten auf sich selbst führt. Dieser Selbstmodifikationsprozess reguliert die Aktivität von PARP1 und dient als Signalmechanismus als Reaktion auf DNA-Schäden.

Regulation

Die Aktivität von PARP1 wird streng reguliert, um die zelluläre Homöostase aufrechtzuerhalten. Die Aktivität von PARP1 wird durch verschiedene Faktoren moduliert, einschließlich der Verfügbarkeit von NAD+, dem Vorhandensein von DNA-Schäden und der Interaktion mit regulatorischen Proteinen. Die Hemmung der PARP1-Aktivität hat gezeigt, dass sie Krebszellen gegenüber DNA-schädigenden Agenzien sensibilisiert, was PARP1 zu einem attraktiven Ziel für die Krebstherapie macht. Mehrere PARP-Inhibitoren wurden entwickelt und werden derzeit zur Behandlung von Krebs eingesetzt.

Anwendungen

PARP1 hat sich als vielversprechendes Ziel für die Krebstherapie aufgrund seiner Rolle bei der DNA-Reparatur und dem Überleben von Zellen herausgestellt. PARP-Inhibitoren wurden zur Behandlung von Brust-, Eierstock- und Prostatakrebs zugelassen, insbesondere bei Patienten mit Mutationen in DNA-Reparaturgenen wie BRCA1 und BRCA2. Diese Inhibitoren wirken, indem sie die enzymatische Aktivität von PARP1 blockieren, was zur Ansammlung von DNA-Schäden und zum Zelltod in Krebszellen führt. Neben der Krebstherapie haben PARP1-Inhibitoren auch Potenzial bei anderen Krankheiten, wie neurodegenerativen Erkrankungen und entzündlichen Zuständen.

Fazit

PARP1 ist ein kritisches Enzym mit vielfältigen Funktionen bei der Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität, der Genexpression und der zellulären Signalgebung. Seine Rolle bei der DNA-Reparatur und dem Überleben von Zellen macht es zu einem attraktiven Ziel für die Krebstherapie, wobei PARP-Inhibitoren vielversprechende Ergebnisse in klinischen Studien zeigen. Weitere Forschungen zur Regulation und Funktion von PARP1 könnten zur Entwicklung neuer therapeutischer Strategien für die Behandlung von Krebs und anderen Krankheiten führen.