Proteinphosphatase

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Proteinphosphatase ist ein Enzym, das die Dephosphorylierungsreaktion phosphorylierter Proteinmoleküle katalysiert. Sie steht den Proteinkinasen gegenüber und bildet zusammen mit diesen das Schaltsystem aus Phosphorylierung und Dephosphorylierung – eine wesentliche Form der Proteinregulation.

Klassifikation

Die Funktion der Proteinphosphatase ist derjenigen der Proteinkinase entgegengesetzt. Abhängig von den dephosphorylierten Aminosäureresten werden Proteinphosphatasen in Protein-Tyrosin-Phosphatasen (PTP, PTPase) sowie Serin/Threonin-Phosphatasen eingeteilt.

Zu den an der Lymphozytenaktivierung beteiligten Proteinphosphatasen zählen vor allem:

①CD45: Die beiden Domänen des intrazellulären Abschnitts des Moleküls besitzen PTP-Aktivität; CD45 gehört daher zu den Rezeptor-Typ-Protein-Tyrosin-Phosphatasen. Es spielt eine Schlüsselrolle bei der Antagonisierung von kPTK und der Initiierung der lymphozytären Signaltransduktion;

②Calcineurin ist eine Serin/Threonin-Phosphatase, deren Substrat die phosphorylierten Serin- und Threoninreste des Transkriptionsfaktors NF-AT sind. Unter Einwirkung von Calcineurin wird NF-ATp durch Dephosphorylierung (p) aktiviert und in den aktiven Transkriptionsfaktor NF-AT überführt.

Beispiele

Proteinphosphatase 1 (PP1)

Proteinphosphatase 1 (PP1) ist eine der wichtigsten eukaryotischen Serin/Threonin-Proteinphosphatasen. Über ihre katalytische Untereinheit (PP1c) kann sie mit mehr als fünfzig unterschiedlichen etablierten oder mutmaßlichen regulatorischen Untereinheiten interagieren, um eine Vielzahl zellulärer Funktionen zu steuern. Die meisten dieser Untereinheiten dirigieren PP1c an spezifische subzelluläre Lokalisationen und binden über das kurze konservierte Bindemotiv RVxF an kleine hydrophobe Furchen auf der Oberfläche von PP1c, wobei häufig weitere basische Reste beteiligt sind.

Abbildung 1. Proteinstruktur von PP1.

PPP1CB

Die katalytische Untereinheit der Serin/Threonin-Proteinphosphatase PP1-β ist ein Enzym, das beim Menschen durch das Gen PPP1CB kodiert wird. Das von diesem Gen kodierte Protein ist eine von drei katalytischen Untereinheiten der Proteinphosphatase 1 (PP1). PP1 ist eine Serin/Threonin-spezifische Proteinphosphatase und ist bekanntermaßen an der Regulation verschiedener zellulärer Prozesse beteiligt, darunter Zellteilung, Glykogenstoffwechsel, Muskelkontraktion, Proteinsynthese und die Transkription des HIV-1-Virus.

Abbildung 2. Proteinstruktur von PPP1CB.

Funktionen

Phosphatasen wirken als Gegenspieler von Kinasen, die Phosphatgruppen an Proteine anfügen. Die Anlagerung von Phosphatgruppen kann Enzyme aktivieren oder inaktivieren (z. B. in Kinase-Signalwegen) oder Protein-Protein-Interaktionen ermöglichen. Daher sind Phosphatasen für zahlreiche Signaltransduktionswege essenziell. Die Anlagerung und Entfernung von Phosphatgruppen entspricht nicht zwangsläufig einer Aktivierung bzw. Inhibition von Enzymen; mehrere Enzyme besitzen getrennte Phosphorylierungsstellen zur aktivierenden oder inhibierenden Funktionsregulation. So kann CDK – abhängig vom jeweils phosphorylierten Aminosäurerest – aktiviert oder inaktiviert werden. Phosphatgruppen sind in der Signaltransduktion von zentraler Bedeutung, da sie die an sie gekoppelten Proteine regulieren. Zur Umkehr dieser Regulation werden Phosphatgruppen entfernt. Dies erfolgt durch Hydrolyse, entweder intrinsisch oder vermittelt durch Proteinphosphatasen. Die Proteinphosphorylierung spielt eine entscheidende Rolle für biologische Funktionen und steuert nahezu jeden zellulären Prozess, einschließlich Stoffwechsel, Gen-Transkription und -Translation, Zellzyklusprogression, Umorganisation des Zytoskeletts, Protein-Protein-Interaktionen, Proteinstabilität, Zellmigration und Apoptose. Diese Prozesse beruhen auf Änderungen der Phosphorylierung von Schlüsselproteinen und führen zu hochregulierten, gegensätzlichen Effekten von Proteinkinasen (PK) und Proteinphosphatasen (PP). Die Phosphorylierung von Histonen reguliert – ebenso wie Methylierung, Ubiquitinierung, SUMOylierung und Acetylierung – den Zugang zur DNA über eine Reorganisation des Chromatins.