Renin

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Einführung

Renin ist ein wichtiges zentrales Hormon, das den Blutdruck und verschiedene andere physiologische Funktionen kontrolliert. Renin wurde vor mehr als 100 Jahren entdeckt, aber erst kürzlich wurde der Ursprung von Renin sowie die Mechanismen der Reninsynthese und -sekretion besser verstanden. Die Hauptquelle von Renin sind die juxtaglomerulären Zellen (JGCs), das Renin-Angiotensin-System (RAS) ist in JGCs vorhanden, zusätzlich zu lokalen RAS in verschiedenen anderen Geweben. JGCs entstehen in situ aus mesenchymalen Zellen, die nicht mit der glatten Muskel-Linie verwandt sind, innerhalb der metanephrogenen Niere. Freies intrazelluläres Ca²⁺ hemmt die Reninsekretion in JGCs, während cAMP die Reninfreisetzung stimuliert. Neuere Studien haben berichtet, dass der Effekt von cGMP auf die Reninfreisetzung aus JGCs letztendlich den Abbau von cAMP umfasst, der durch cGMP reguliert wird. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Reninproduktion durch die Verstärkung oder Abschwächung der Renintranskription reguliert wird, und die Stabilität von Renin-mRNA wird ebenfalls durch verschiedene Proteine in reninproduzierenden Zellen reguliert.

Der Ursprung der reninproduzierenden Zellen

Die juxtaglomerulären Zellen (JGCs) sind die wichtigste Quelle für zirkulierendes Renin. Da adulte Säugetier-JGCs Myofilamente enthalten, werden JGCs allgemein als metaplastisch modifizierte glatte Muskelzellen betrachtet. Eine aktuelle Studie bestätigte die Linie der JGCs mithilfe von Einzelzell-PCR und doppelter Immunfärbung in Kombination mit der Linie. Sequeria Lopez et al. zeigten, dass mindestens zwei verschiedene Zellpopulationen entweder Renin- oder glatte Muskelmarker exprimieren, aber niemals beide. Von E12 bis E15 exprimieren Renin-Zellen noch keine glatten Muskel- oder Endothelmarker. Anschließend wies eine Subpopulation von Renin-exprimierenden Zellen signifikant die Fähigkeit auf, glatte Muskelmarker zu exprimieren. Daher stammen Renin-Zellen nicht von glatten Muskelzellen, sondern geben ihnen Ursprung (Abb. 1). Auch scheinen glatte Muskelzellen, die von Renin-Vorläufern abgeleitet sind, in der Lage zu sein, bei Bedarf Metaplasie zu Renin-Zellen zu durchlaufen.

Neben dem zirkulierenden RAS gibt es auch lokale, die in verschiedenen Geweben wie Herz, Gehirn und Nebennieren vorhanden sind. Obwohl alle Komponenten des RAS in diesen Geweben exprimiert werden, kann ihre Wirkungsweise ganz unterschiedlich sein. Die verkürzte Form von Prorenin scheint das einzige Prorenin zu sein, das in die Mitochondrien importiert werden kann. Die klassische mRNA, die Prorenin kodiert, reagiert nicht auf die Stimulation des kardialen RAS. Kardiomyozyten können auch zirkulierendes Renin internalisieren, und es gibt zwei mögliche Mechanismen, durch die dies geschehen kann, einer durch mannose-6-phosphat-Rezeptor-vermittelte Endozytose, was eine RAS-Inaktivierung sein kann. Der andere ist die Internalisation von nicht-glykosyliertem Prorenin, ein Mechanismus, der für das intrakardiale RAS und seine verschiedenen Funktionen entscheidend sein kann.

Abbildung 1. Die Linie der JGC (Persson, P.B. 2003)

Kontrolle der Reninsynthese

Die transkriptionale Kontrolle hängt von DNA ab, die stromaufwärts des Gens selbst liegt. Die Transkription von Renin-RNA erfordert die Bindung von RNA-Polymerase II an die essentielle Promotorregion des Gens. Für das Renin-Gen gibt es zusätzliche regulatorische Elemente, die für die Aktivierung oder Repression der Transkription verantwortlich sind. Diese regulatorischen Elemente sind in Bereichen vorhanden, in denen signifikante interspezies Homologie auftreten kann.

Eine der homologen Sequenzen wurde als "Renin-Enhancer" bezeichnet, als sie untersucht wurde. Im Renin-Enhancer wurden cAMP-Reaktionselemente identifiziert. Um einen spezifischen Effekt auszuüben, müssen Transkriptionsfaktoren, die an den Enhancer-Regionen binden, mit anderen Transkriptionsfaktoren interagieren, die näher am Transkriptionsort funktionieren, wie z.B. proximale Promotorelemente. Bemerkenswerterweise scheinen Vitamin D₃ und seine Rezeptoren eine wichtige Rolle in diesem komplexen regulatorischen Prozess zu spielen. Die in den anderen beiden stromaufwärts Regionen dieser Enhancer-Sequenz gefundene interspezies Homologie deutet auf die potenzielle Existenz vieler weiterer regulatorischer Stellen hin, deren funktionale Bedeutung jedoch noch untersucht werden muss.

Abbildung 2. Immunfärbung von Renin-Protein in einer JGC unter Verwendung von Kaninchen-Anti-Maus-Renin-Antikörper (Persson, P.B. 2003)