Renin

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Einleitung

Renin ist ein wichtiges zentrales Hormon, das den Blutdruck und verschiedene weitere physiologische Funktionen reguliert. Renin wurde vor mehr als 100 Jahren entdeckt, jedoch wurden erst in jüngerer Zeit der Ursprung von Renin sowie die Mechanismen der Reninsynthese und -sekretion besser verstanden. Die Hauptquelle von Renin sind die juxtaglomerulären Zellen (JGCs); das Renin-Angiotensin-System (RAS) ist in JGCs vorhanden, zusätzlich zu lokalen RAS in verschiedenen anderen Geweben. JGCs entstehen in situ aus mesenchymalen Zellen, die nicht der glatten Muskelzelllinie zuzuordnen sind, innerhalb der metanephrogenen Niere. Freies intrazelluläres Ca²⁺ hemmt die Reninsekretion in JGCs, wohingegen cAMP die Reninfreisetzung stimuliert. Neuere Studien berichten, dass die Wirkung von cGMP auf die Reninfreisetzung aus JGCs letztlich die durch cGMP regulierte Degradation von cAMP umfasst. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Reninproduktion durch Verstärkung oder Abschwächung der Renintranskription reguliert wird; zudem wird die Stabilität der Renin-mRNA in reninproduzierenden Zellen durch verschiedene Proteine moduliert.

Der Ursprung reninproduzierender Zellen

Die juxtaglomerulären Zellen (JGCs) sind die wichtigste Quelle des zirkulierenden Renins. Da JGCs adulter Säugetiere Myofilamente enthalten, werden JGCs allgemein als metaplastisch veränderte glatte Muskelzellen angesehen. Eine aktuelle Studie bestätigte die Abstammungslinie der JGCs mittels Einzelzell-PCR und doppelter Immunfärbung in Kombination mit Lineage-Tracing. Sequeria Lopez et al. zeigten, dass mindestens zwei unterschiedliche Zellpopulationen entweder Renin- oder glatte Muskelmarker exprimieren, jedoch niemals beide. Von E12 bis E15 exprimieren Reninzellen noch keine Marker glatter Muskelzellen oder Endothelmarker. In der Folge zeigte eine Subpopulation reninexprimierender Zellen in signifikantem Ausmaß die Fähigkeit, Marker glatter Muskelzellen zu exprimieren. Reninzellen stammen daher nicht von glatten Muskelzellen ab, sondern geben diesen vielmehr Ursprung (Abb. 1). Zudem scheinen aus Reninvorläufern abgeleitete glatte Muskelzellen bei Bedarf eine Metaplasie zu Reninzellen durchlaufen zu können.

Neben dem zirkulierenden RAS existieren auch lokale Systeme, die in verschiedenen Geweben wie Herz, Gehirn und Nebennieren vorhanden sind. Obwohl alle Komponenten des RAS in diesen Geweben exprimiert werden, kann ihr Wirkmechanismus deutlich unterschiedlich sein. Die verkürzte Form von Prorenin scheint das einzige Prorenin zu sein, das in die Mitochondrien importiert werden kann. Die klassische mRNA, die Prorenin kodiert, spricht nicht auf eine Stimulation des kardialen RAS an. Kardiomyozyten können zudem zirkulierendes Renin internalisieren; hierfür kommen zwei mögliche Mechanismen in Betracht: zum einen eine Mannose-6-Phosphat-Rezeptor-vermittelte Endozytose, die eine Inaktivierung des RAS darstellen könnte. Zum anderen die Internalisierung von nicht glykosyliertem Prorenin – ein Mechanismus, der für das intrakardiale RAS und seine vielfältigen Funktionen von entscheidender Bedeutung sein könnte.

Abbildung 1. Die Abstammungslinie der JGC (Persson, P.B. 2003)

Kontrolle der Reninsynthese

Die transkriptionelle Kontrolle hängt von DNA-Sequenzen ab, die stromaufwärts des Gens selbst lokalisiert sind. Die Transkription der Renin-RNA erfordert die Bindung der RNA-Polymerase II an die essenzielle Promotorregion des Gens. Für das Renin-Gen existieren zusätzliche regulatorische Elemente, die für die Aktivierung oder Repression der Transkription verantwortlich sind. Diese regulatorischen Elemente befinden sich in Bereichen, in denen eine ausgeprägte interspezifische Homologie auftreten kann.

Eine der homologen Sequenzen wurde in den entsprechenden Untersuchungen als „Renin-Enhancer“ bezeichnet. Im Renin-Enhancer wurden cAMP-Response-Elemente identifiziert. Um eine spezifische Wirkung zu entfalten, müssen an Enhancer-Regionen bindende Transkriptionsfaktoren mit weiteren Transkriptionsfaktoren interagieren, die in unmittelbarer Nähe der Transkriptionsstelle wirken, wie z. B. proximale Promotorelemente. Bemerkenswert ist, dass Vitamin D₃ und seine Rezeptoren in diesem komplexen regulatorischen Prozess eine wichtige Rolle zu spielen scheinen. Die in zwei weiteren stromaufwärts gelegenen Regionen dieser Enhancer-Sequenz gefundene interspezifische Homologie deutet auf die potenzielle Existenz zahlreicher weiterer regulatorischer Stellen hin; deren funktionelle Bedeutung ist jedoch noch zu untersuchen.

Abbildung 2. Immunmarkierung des Reninproteins in einer JGC unter Verwendung eines Kaninchen-Anti-Maus-Renin-Antikörpers (Persson, P.B. 2003)