SAK

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Einführung

Staphylokinase (SAK) wird von lysogenen Stämmen von Staphylococcus aureus exprimiert und ist ein 136 Aminosäuren langes, von Bakteriophagen kodiertes Protein. Aktuelle Forschungen zum Wirkmechanismus dieses Enzyms während bakterieller Infektionen basieren auf seiner Interaktion mit Wirtsproteinen, α-Defensinen und Plasminogen. α-Defensine sind bakterizide Peptide, die aus menschlichen Neutrophilen stammen, und die Bindung von Staphylokinase an sie beseitigt die bakteriziden Eigenschaften, wodurch Staphylokinase ein wichtiges Werkzeug für den Widerstand von Staphylokokken gegen die angeborene Immunität des Wirts darstellt. Die komplexe Bindung zwischen Staphylokinase und Plasminogen bildet aktives Plasmin, ein breit gefächertes proteolytisches Enzym, das die bakterielle Penetration in das umgebende Gewebe erleichtert. Studien haben hohe Stufen der Staphylokinase-Expression in klinischen Isolaten aus Haut- und Schleimhautursprung und niedrigere Stufen in Isolaten, die innere Organe befallen, gezeigt. Nachfolgende Sepsisstudien mit isogenen S. aureus-Stämmen unterstützten ebenfalls diese Vorstellung von einer erhöhten bakteriellen Last in Abwesenheit der Staphylokinase-Produktion. Staphylokinase erleichtert die Symbiose von Staphylokokken mit dem Wirt und macht sie zu einem wichtigen Kolonisationsfaktor.

Biologische Funktion der Staphylokinase

Staphylokinase ist ein Virulenzfaktor von Staphylokokken, und ihr Wirkmechanismus wird auf ihre Interaktion mit Plasminogen und α-Defensinen zurückgeführt. Die Bindung von Staphylokinase an Plasminogen beeinflusst die bakterielle Invasion von Wirtsgeweben. Derzeit gibt es mehrere verschiedene Modelle der staphylokinasevermittelten bakteriellen Invasion. Der Staphylokinase-Plasmin(ogen)-Komplex kann zunächst an das Fibrinnetz um den Infektionsfokus oder Abszess binden und es spalten, wodurch Staphylokokken helfen, tiefer in das Wirtsgewebe einzudringen. Plasmin ist eine Serinprotease, deren Substrate Matrixproteine wie Fibrin, Elastin und Kollagen umfassen. Plasmin wird auch als Aktivator von Matrixmetalloproteinasen angesehen, der die Lyse des umgebenden Gewebes durch Plasmin fördert. Staphylokinase erhöht den bakteriellen Widerstand gegen Phagozytose, indem sie mit kurzen kationischen Peptiden interagiert, die von menschlichen Neutrophilen (HNPs) produziert werden. HNPs sind ein wichtiger Bestandteil der angeborenen Immunantwort und besitzen ausgezeichnete bakterizide und antivirale Eigenschaften (Abbildung 1). Staphylokinase ist ein effizienter Absorber von HNPs, der mehrere Bindungsstellen für HNPs hat, selbst in Anwesenheit von überschüssigen HNPs.

Abbildung 1. Die bakterizide Wirkung von α-Defensinen auf Staphylococcus aureus-Stämme, abhängig von ihrer Produktion von Staphylokinase (Bokarewa, M.; et al. 2006)

Einfluss der Staphylokinase-Expression während der Staphylokokken-Infektion

Die Häufigkeit der Staphylokinase-Expression variierte zwischen 4 % und 100 % bei verschiedenen S. aureus-Isolaten. Die Produktion von Staphylokinase wird im Labor durch die Analyse ihrer Fähigkeit zur Aktivierung von Plasminogen und zur Induktion von Fibrinolyse nachgewiesen. Die Empfindlichkeit von Plasminogen gegenüber der Aktivierung durch Staphylokinase unterscheidet sich signifikant zwischen verschiedenen Säugetierarten, was teilweise die Variabilität in der Häufigkeit der Staphylokinase-Expression erklären könnte. Staphylokinase kann an die bakterielle Zellwand binden, indem sie an Plasminogen bindet. Die Möglichkeit, dass Staphylokinase direkt an die bakterielle Oberfläche haftet, kann jedoch nicht vollständig ausgeschlossen werden. Die Produktion von Staphylokinase wurde in nahezu allen staphylokokkal isolierten Proben aus Haut und Schleimhaut nachgewiesen (Abbildung 2). Bemerkenswert ist, dass das Vorhandensein von Koagulase auch in allen staphylokinaseproduzierenden Isolaten nachgewiesen wurde, was darauf hindeutet, dass die Produktion dieser Proteine nicht gegenseitig ausschließend ist.

Abbildung 2. Produktion von Staphylokinase durch S. aureus, isoliert aus Nasensekreten gesunder Personen (n = 98 Einwohner von Göteborg, Schweden, und n = 48 Einwohner von Durham, USA) und aus Blutkulturen von Patienten mit Sepsis (Bokarewa, M.; et al. 2006)

Schlussfolgerungen

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Produktion von Staphylokinase notwendig sein könnte für das Bestehen von Staphylokokken auf der Haut und Schleimhaut des Wirts. Obwohl Staphylokinase die bakterielle Ausbreitung in das umgebende Gewebe fördert, könnte Staphylokinase die entfernte Migration zu inneren Organen durch zirkulierendes Blut verhindern. Daher kann die Sekretion von Staphylokinase als Signal für Bakterien wirken, sich vom Blut in die Gewebe zu bewegen. Da die meisten Patienten mit staphylokokkem Bakteriämie und Sepsis Stämme infizierten, die identisch mit ihren nasalen Isolaten waren, könnte die Staphylokinase-Expression ein wichtiger Faktor für die bakterielle Persistenz in anfälligen Gruppen von immungeschwächten und älteren Patienten sein.