SAK

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Einleitung

Staphylokinase (SAK) wird von lysogenen Stämmen von Staphylococcus aureus exprimiert und ist ein 136 Aminosäuren langes, durch Bakteriophagen kodiertes Protein. Die aktuelle Forschung zum Wirkmechanismus dieses Enzyms im Rahmen bakterieller Infektionen basiert auf seiner Interaktion mit Wirtsproteinen, α-Defensinen und Plasminogen. α-Defensine sind bakterizide Peptide, die aus humanen Neutrophilen stammen; die Bindung von Staphylokinase an diese hebt deren bakterizide Eigenschaften auf und macht Staphylokinase damit zu einem wichtigen Instrument der Staphylokokkenresistenz gegenüber der angeborenen Immunität des Wirts. Die Komplexbildung zwischen Staphylokinase und Plasminogen führt zur Bildung von aktivem Plasmin, einer breit wirksamen proteolytischen Enzymaktivität, die das Eindringen von Bakterien in das umgebende Gewebe erleichtert. Studien zeigten hohe Staphylokinase-Expressionsniveaus in klinischen Isolaten kutanen und mukosalen Ursprungs sowie niedrigere Niveaus in Isolaten, die innere Organe invadieren. Nachfolgende Sepsis-Studien mit isogenen S. aureus-Stämmen stützten ebenfalls die Annahme einer erhöhten bakteriellen Last bei fehlender Staphylokinaseproduktion. Staphylokinase erleichtert die Symbiose von Staphylokokken mit dem Wirt und stellt damit einen wichtigen Kolonisationsfaktor dar.

Biologische Funktion der Staphylokinase

Staphylokinase ist ein Virulenzfaktor von Staphylokokken; ihr Wirkmechanismus wird auf die Interaktion mit Plasminogen und α-Defensinen zurückgeführt. Die Bindung von Staphylokinase an Plasminogen beeinflusst die bakterielle Invasion in Wirtsgewebe. Derzeit existieren mehrere Modelle der staphylokinasevermittelten bakteriellen Invasion. Der Staphylokinase-Plasmin(ogen)-Komplex kann zunächst an das Fibrinnetz um den Infektionsfokus bzw. Abszess binden und dieses spalten, wodurch Staphylokokken das Eindringen in tiefere Wirtsgewebe erleichtert wird. Plasmin ist eine Serinprotease, deren Substrate Matrixproteine wie Fibrin, Elastin und Kollagen umfassen. Zudem gilt Plasmin als Aktivator von Matrix-Metalloproteinasen, wodurch die durch Plasmin vermittelte Lyse des umgebenden Gewebes gefördert wird. Staphylokinase erhöht die bakterielle Resistenz gegenüber Phagozytose durch Interaktion mit kurzen kationischen Peptiden, die von humanen Neutrophilen (HNPs) produziert werden. HNPs sind ein wesentlicher Bestandteil der angeborenen Immunantwort und besitzen ausgeprägte bakterizide und antivirale Eigenschaften (Abbildung 1). Staphylokinase ist ein effizienter Binder von HNPs und verfügt über mehrere Bindungsstellen für HNPs, auch bei Vorliegen eines HNP-Überschusses.

Abbildung 1. Die bakterizide Wirkung von α-Defensinen auf Staphylococcus aureus-Stämme in Abhängigkeit von deren Staphylokinaseproduktion (Bokarewa, M.; et al. 2006)

Auswirkungen der Staphylokinase-Expression während staphylokokkaler Infektionen

Die Häufigkeit der Staphylokinase-Expression variierte zwischen 4 % und 100 % unter verschiedenen S. aureus-Isolaten. Die Produktion von Staphylokinase wird im Labor durch Analyse ihrer Fähigkeit nachgewiesen, Plasminogen zu aktivieren und Fibrinolyse zu induzieren. Die Empfindlichkeit von Plasminogen gegenüber der Aktivierung durch Staphylokinase unterscheidet sich signifikant zwischen verschiedenen Säugetierarten, was die Variabilität der Häufigkeit der Staphylokinase-Expression teilweise erklären könnte. Staphylokinase kann über ihre Bindung an Plasminogen an die bakterielle Zellwand anheften. Die Möglichkeit einer direkten Adhärenz von Staphylokinase an die bakterielle Oberfläche kann jedoch nicht vollständig ausgeschlossen werden. Eine Staphylokinaseproduktion wurde bei nahezu allen staphylokokkalen Isolaten aus Haut und Mukosa nachgewiesen (Abbildung 2). Bemerkenswert ist, dass in allen Staphylokinase-produzierenden Isolaten auch das Vorhandensein von Koagulase nachgewiesen wurde, was darauf hinweist, dass die Produktion dieser Proteine nicht gegenseitig ausschließend ist.

Abbildung 2. Produktion von Staphylokinase durch S. aureus, isoliert aus Nasensekret gesunder Personen (n = 98 Einwohner von Göteborg, Schweden, und n = 48 Einwohner von Durham, USA) sowie aus Blutkulturen von Patienten mit Sepsis (Bokarewa, M.; et al. 2006)

Schlussfolgerungen

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Produktion von Staphylokinase für die Persistenz von Staphylokokken auf der Haut und den Schleimhäuten des Wirts erforderlich sein könnte. Obwohl Staphylokinase die bakterielle Ausbreitung in das umgebende Gewebe fördert, könnte sie eine Fernmigration in innere Organe über den zirkulierenden Blutstrom verhindern. Daher kann die Sekretion von Staphylokinase als Signal für Bakterien wirken, aus dem Blut in das Gewebe überzutreten. Da die meisten Patienten mit staphylokokkaler Bakteriämie und Sepsis mit Stämmen infiziert waren, die mit ihren nasalen Isolaten identisch waren, könnte die Staphylokinase-Expression ein wichtiger Faktor für die bakterielle Persistenz in vulnerablen Gruppen immunsupprimierter und älterer Patienten sein.