Sarcosin-Dehydrogenase

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Einführung

Sarcosin-Dehydrogenase (SarDH) ist eine mitochondriale Flavoproteinase, die am oxidativen Abbau von Cholin zu Glycin beteiligt ist. Ein Mangel an SarDH-Aktivität beim Menschen wird genetisch vererbt und ist verantwortlich für die Störung des Aminosäurestoffwechsels, die als Sarcosinämie bekannt ist. Sarcosin-Dehydrogenase katalysiert die chemische Reaktion der N-Demethylierung von Sarcosin zur Bildung von Glycin. Dieses Enzym ist ein mitochondriales Enzym und gehört zur Familie der Oxidoreduktasen, insbesondere jener, die auf die CH-NH-Gruppe von Donoren und andere Akzeptoren wirken. Diese Sarcosin-Dehydrogenase ist eng verwandt mit der Dimethylglycin-Dehydrogenase, die die Demethylierungsreaktion von Dimethylglycin zur Bildung von Sarcosin katalysiert. Sowohl Sarcosin-Dehydrogenase als auch Dimethylglycin-Dehydrogenase verwenden FAD als Kofaktor. Sarcosin-Dehydrogenase ist über das Elektronentransfer-Flavoprotein (ETF) an die respiratorische Redoxkette gekoppelt.

Struktur

Für die Sarcosin-Dehydrogenase liegt keine Kristallstruktur vor. Sarcosin-Dehydrogenase enthält eine kovalent gebundene FAD-Gruppe, die über die 8-Alpha-Position des Isoxazinrings an das Imidazol-N(3) des Histidinrests gebunden ist. Dieses Enzym enthält zudem Nicht-Häm-Eisen in einem Verhältnis von 1 oder 2 Fe pro 300.000 g Enzym sowie 0,5 mol säurelöslichen Schwefel, was darauf hindeutet, dass der Elektronentransfer im ersten Reaktionsschritt möglicherweise auf andere Weise als über einen Fe-S-Cluster erfolgt.

Funktion

Sarcosin-Dehydrogenase ist eines der Enzyme des Sarcosin-Stoffwechsels, das die Demethylierung von Sarcosin zur Bildung von Glycin katalysiert. Vorgelagert ist die Dimethylglycin-Dehydrogenase, die Dimethylglycin zu Sarcosin umsetzt. Glycin kann zudem durch die Glycin-N-Methyltransferase zu Sarcosin umgewandelt werden. Da Glycin das Produkt einer durch Sarcosin-Dehydrogenase katalysierten Reaktion ist, verknüpft das Enzym neben dem Sarcosin-Stoffwechsel indirekt den Kreatinzyklus und die Atmungskette in den Mitochondrien.

Assoziierte Erkrankungen

• Sarcosinämie

Sarcosinämie (SAR), auch als Hyperosinemie und SARDH-Mangel bezeichnet, ist eine seltene autosomal-rezessive, genetisch bedingte Stoffwechselerkrankung, die durch erhöhte Sarcosin-Konzentrationen im Plasma und Urin gekennzeichnet ist. Sie kann durch einen angeborenen Defekt im Sarcosin-Stoffwechsel oder durch einen schweren Folatmangel verursacht werden, der mit der Umwandlung von Sarcosin zu Glycin assoziiert ist, welche für die Konversion von Sarcosin zu Glycin erforderlich ist. Sie gilt als relativ benigne Erkrankung. Es wird angenommen, dass Sarcosinämie durch eine Mutation im Sarcosin-Dehydrogenase-(SARDH)-Gen verursacht wird, das auf dem menschlichen Chromosom 9q34 lokalisiert ist. Die Erkrankung wird autosomal-rezessiv vererbt, was bedeutet, dass das defekte Gen, das die Erkrankung verursacht, auf einem Autosom liegt (Chromosom 9 ist autosomal) und dass zwei Kopien des defekten Gens (je eine von jedem Elternteil vererbt) erforderlich sind, um mit der Erkrankung geboren zu werden. Personen mit autosomal-rezessiven Erkrankungen haben Eltern, die eine Kopie des defekten Gens tragen, zeigen jedoch in der Regel keine Anzeichen oder Symptome der Erkrankung.

• Prostatakrebs

Neben der Sarcosinämie scheint Sarcosin-Dehydrogenase eine Rolle bei der Progression von Prostatakrebs zu spielen. Mit fortschreitendem Prostatakrebs steigen die Konzentrationen von Sarcosin sowie von Uracil, Kynurenin, Glycerol-3-phosphat, Leucin und Prolin an. Daher kann Sarcosin als potenzieller Biomarker zur Detektion von Prostatakrebs und zur Messung der Krankheitsprogression verwendet werden. Sarcosin-Dehydrogenase und andere Enzyme des Sarcosin-Stoffwechselwegs können potenzielle therapeutische Zielstrukturen bei Prostatakrebs darstellen.