SK

Streptokinase ist ein einkettiges Polypeptid, das indirekt eine fibrinolytische Wirkung entfaltet, indem es zirkulierendes Plasminogen aktiviert. Das Molekulargewicht der Streptokinase beträgt 47 kDa und sie besteht aus 414 Aminosäureresten. Das Protein zeigte die höchste Aktivität bei etwa pH 7,5; sein isoelektrischer Punkt lag bei pH 4,7. Das Protein ist frei von Cystin, Cystein, Phosphor, konjugierten Kohlenhydraten und Lipiden. Streptokinase (SK) ist ein thrombolytischer Wirkstoff und ein Enzym. Als Arzneimittel wird sie in bestimmten Fällen von Myokardinfarkt (Herzinfarkt), Lungenembolie sowie arterieller Thromboembolie zur Auflösung von Thromben eingesetzt. Die Indikation beim Herzinfarkt ist der ST-Hebungs-Myokardinfarkt (STEMI). Die Anwendung erfolgt intravenös.

Struktur

Streptokinase besteht aus mehreren strukturellen Domänen (d. h. α-, β- und γ-Domänen) mit unterschiedlichen funktionellen Eigenschaften. Eine Differential-Scanning-Kalorimetrie (DSC) legt nahe, dass das Protein aus zwei klar unterscheidbaren Domänen aufgebaut ist. Es wurde gezeigt, dass die N-terminale Domäne (d. h. Reste 1–59) die geringe Plasminogen-Aktivierungsfähigkeit der Domäne mit den Aminosäureresten 60–414 des Proteins komplementiert.

Wirkmechanismus

Streptokinase gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als Fibrinolytika bezeichnet werden. Komplexe aus Streptokinase und humanem Plasminogen können weiteres, ungebundenes Plasminogen hydrolytisch aktivieren, indem sie durch Spaltung von Bindungen Plasmin bilden. Es ist bekannt, dass Streptokinase Plasminogen sowohl über fibrinabhängige als auch über fibrinunabhängige Mechanismen aktiviert. Streptokinase interagiert über mehrere Domänen mit Plasminogen, einschließlich der α‑Domäne (Reste 1–150), der β‑Domäne (Reste 151–287) und der γ‑Domäne (Reste 288–414). Jede Domäne bindet Plasminogen, jedoch kann keine Domäne Plasminogen unabhängig aktivieren. Es wurden mindestens zwei unabhängige Plasminogen-Bindungsstellen der Streptokinase identifiziert. Die C‑terminale Domäne der Streptokinase ist an der Substraterkennung und Aktivierung von Plasminogen beteiligt. Ebenso ist die Region Asp41–His48 der Streptokinase für die Bindung an das Substrat Plasminogen wichtig.

Streptokinase bindet bevorzugt an die gestreckte Konformation von Plasminogen über die Lysin-Bindungsstelle und löst dadurch eine konformationelle Aktivierung des Plasminogens aus. Der Streptokinase–Plasminogen-Aktivator-Komplex interagiert über weitreichende Protein‑Protein‑Wechselwirkungen mit Plasminogen, um den katalytischen Umsatz zu maximieren. Die ersten 59 Aminosäurereste scheinen mehrere funktionelle Rollen in der Streptokinase zu übernehmen. Ohne diese N‑terminalen Reste weist Streptokinase eine instabile Sekundärstruktur auf. Der Verlust der Reste 1–59 reduziert die Aktivität des verbleibenden Streptokinase-Fragments (d. h. Reste 60–414) erheblich.

Optimierung von Streptokinase

Die Immunogenität der Streptokinase und ihre relativ kurze Halbwertszeit im Blutkreislauf begrenzen das therapeutische Potenzial dieses Proteins. Zirkulierende Streptokinase wird durch Plasmin proteolytisch abgebaut. Daher hat sich die Forschung auf strukturelle Modifikationen der Streptokinase konzentriert, um die Halbwertszeit zu verlängern, die Immunogenität zu reduzieren oder zu eliminieren und die Plasminogenaktivierung zu verbessern. Mutierte Streptokinase mit verbesserter Stabilität wurde hergestellt. Zwei der wichtigsten Angriffspunkte der proteolytischen Wirkung von Plasmin auf Streptokinase sind Lys59 und Lys386. Dieses Wissen wurde genutzt, um Streptokinase-Varianten zu entwickeln, die gegenüber Plasmin resistent sind und daher eine längere funktionelle Halbwertszeit aufweisen. Es wurde festgestellt, dass plasminresistente Formen der Streptokinase ebenso aktiv sind wie die native Streptokinase. Rekombinante Streptokinase, die in der Hefe Pichia pastoris produziert wird, ist glykosyliert; dies scheint ihre Proteolyseresistenz zu erhöhen. In ähnlicher Weise wurden Versuche unternommen, die Halbwertszeit der nativen, nicht glykosylierten Streptokinase durch Komplexierung mit Polymeren wie Polyethylenglykol (PEG) zu verlängern.

Rekombinante Streptokinasen mit reduzierter Immunogenität wurden hergestellt. Eine mutierte Streptokinase, der die C‑terminalen 42 Aminosäuren fehlten, erwies sich als weniger immunogen als das native Molekül. Eine chemische Modifikation bestand in der Komplexierung der Streptokinase mit PEG, primär zur Reduktion der Immunogenität.

Medizinische Anwendung

Wenn eine perkutane Koronarintervention (PCI) nicht innerhalb von 90 bis 120 Minuten nach dem Erstkontakt verfügbar ist, wird Streptokinase intravenös so früh wie möglich nach Beginn eines ST‑Hebungs‑Myokardinfarkts (STEMI) empfohlen. Da Streptokinase ein bakterielles Produkt ist, kann der menschliche Körper eine Immunantwort dagegen ausbilden bzw. verstärken. Daher wird empfohlen, das Arzneimittel vier Tage nach der ersten Gabe nicht erneut anzuwenden, da es weniger wirksam sein und allergische Reaktionen auslösen kann. Aus diesem Grund wird es in der Regel nur beim ersten Herzinfarkt einer Person verabreicht. Weitere thrombotische Ereignisse könnten mit Gewebeplasminogenaktivator (tPA) behandelt werden. Eine Überdosierung von Streptokinase oder tPA kann mit Aminocapronsäure behandelt werden.

Referenz