SK

Streptokinase ist ein einzelsträngiges Polypeptid, das indirekt eine fibrinolytische Rolle spielt, indem es zirkulierendes Plasminogen aktiviert. Das Molekulargewicht von Streptokinase beträgt 47 kDa und besteht aus 414 Aminosäureresten. Das Protein zeigte die höchste Aktivität bei pH 7,5, und sein isoelektrischer pH-Wert lag bei 4,7. Die Proteine sind frei von Cystin, Cystein, Phosphor, konjugierten Kohlenhydraten und Lipiden. Streptokinase (SK) ist ein thrombolytisches Medikament und Enzym. Als Medikament wird es verwendet, um Thromben in einigen Fällen von Myokardinfarkt (Herzinfarkt), Lungenembolie und arterieller Thromboembolie abzubauen. Die Art des Herzinfarkts, die es verwendet, ist der ST-Hebungs-Myokardinfarkt (STEMI). Es wird durch intravenöse Injektion verabreicht.

Struktur

Streptokinase besteht aus mehreren strukturellen Domänen (d.h. a-, h- und g-Domänen) mit unterschiedlichen funktionalen Eigenschaften. Analysen mittels Scanning-Kalorimetrie deuten darauf hin, dass das Protein aus zwei unterschiedlichen Domänen besteht. Die N-terminale Domäne (d.h. Reste 1–59) hat sich als komplementär zur geringen Plasminogen-Aktivierungsfähigkeit der Domäne mit 60–414 Aminosäureresten des Proteins erwiesen.

Mechanismus

Streptokinase gehört zu einer Gruppe von Medikamenten, die als Fibrinolytika bekannt sind, und Komplexe von Streptokinase mit humanem Plasminogen können ungebundenes Plasminogen hydrolytisch aktivieren, indem sie durch Bindungsbruch aktivieren, um Plasmin zu erzeugen. Streptokinase ist bekannt dafür, Plasminogen sowohl durch fibrinabhängige als auch durch fibrinunabhängige Mechanismen zu aktivieren. Streptokinase interagiert mit Plasminogen durch mehrere Domänen, einschließlich α (Reste 1–150), β (Reste 151–287) und γ (Reste 288–414) Domäne. Jede Domäne bindet Plasminogen, obwohl keine Plasminogen unabhängig aktivieren kann. Es wurden mindestens zwei unabhängige Plasminogen-Bindungsstellen von Streptokinase identifiziert. Die C-terminale Domäne von Streptokinase ist an der Erkennung und Aktivierung des Plasminogen-Substrats beteiligt. Ebenso ist der Bereich Asp41–His48 von Streptokinase wichtig für die Bindung an das Substrat Plasminogen.

Streptokinase bindet bevorzugt an die erweiterte Konformation von Plasminogen durch die Lysin-Bindungsstelle, um die konformationale Aktivierung von Plasminogen auszulösen. Der Streptokinase-Plasminogen-Aktivator-Komplex interagiert mit Plasminogen durch langreichweitige Protein-Protein-Interaktionen, um die katalytische Umwandlung zu maximieren. Die ersten 59 Aminosäurereste scheinen mehrere funktionale Rollen in Streptokinase zu haben. Ohne diese N-terminalen Reste hat Streptokinase eine instabile sekundäre Struktur. Der Verlust der Reste 1–59 reduziert die Aktivität des verbleibenden Streptokinase-Fragmentes (d.h. Reste 60–414) erheblich.

Verbesserung von Streptokinase

Die Immunogenität von Streptokinase und ihre relativ kurze Halbwertszeit im Blutkreislauf begrenzen das therapeutische Potenzial dieses Proteins. Streptokinase im Blutkreislauf wird proteolytisch durch Plasmin abgebaut. Folglich hat sich die Forschung darauf konzentriert, Streptokinase strukturell zu modifizieren, um die Halbwertszeit zu verlängern, die Immunogenität zu reduzieren oder zu eliminieren und die Plasminogen-Aktivierung zu verbessern. Mutante Streptokinase mit verbesserter Stabilität wurde hergestellt. Zwei der Hauptstellen der proteolytischen Wirkung von Plasmin auf Streptokinase sind Lys59 und Lys386. Dieses Wissen wurde genutzt, um Varianten von Streptokinase zu entwickeln, die resistent gegen Plasmin sind und daher eine längere funktionale Halbwertszeit haben. Die plasminresistenten Formen von Streptokinase haben sich als ebenso aktiv wie die native Streptokinase erwiesen. Rekombinante Streptokinase, die in der Hefe Pichia pastoris produziert wird, ist glykosyliert, und dies scheint ihre Resistenz gegen Proteolyse zu erhöhen. In ähnlicher Weise wurden Versuche unternommen, die Halbwertszeit der nativen unglykosylierten Streptokinase zu verlängern, indem sie mit Polymeren wie Polyethylenglykol (PEG) komplexiert wurde.

Rekombinante Streptokinasen mit reduzierter Immunogenität wurden produziert. Eine mutierte Streptokinase, der die C-terminale 42 Aminosäuren fehlten, erwies sich als weniger immunogen als das native Molekül. Eine chemische Modifikation bestand darin, Streptokinase mit PEG zu komplexieren, hauptsächlich um die Immunogenität zu reduzieren.

Medizinische Anwendung

Wenn eine perkutanen koronaren Intervention innerhalb von 90 bis 120 Minuten nach dem ersten Kontakt nicht verfügbar ist, wird Streptokinase intravenös so schnell wie möglich nach dem Beginn eines ST-Hebungs-Myokardinfarkts (STEMI) empfohlen. Da Streptokinase ein bakterielles Produkt ist, hat der menschliche Körper die Fähigkeit, die Immunität dagegen zu erhöhen. Daher wird empfohlen, das Medikament vier Tage nach der ersten Verabreichung nicht erneut zu verwenden, da es weniger wirksam sein kann und allergische Reaktionen hervorrufen kann. Aus diesem Grund wird es normalerweise nur bei dem ersten Herzinfarkt einer Person verabreicht. Weitere thrombotische Ereignisse könnten mit Gewebe-Plasminogen-Aktivator (tPA) behandelt werden. Eine Überdosierung von Streptokinase oder tPA kann mit Aminocapronsäure behandelt werden.

Referenz