Thrombin

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Thrombin ist eine weiße bis cremefarbene, nicht-kristalline Substanz, die im Allgemeinen als gefriergetrocknetes Pulver vorliegt. Thrombin ist ein hämostatisches Mittel, das klinisch hauptsächlich zur Blutstillung von kleinen Blutgefäßen, Kapillaren und festen Organen eingesetzt wird, bei denen es schwierig ist, die Blutung zu stoppen; es wird bei Trauma, Chirurgie, Mundhöhle, Ohr, Nase, Rachen, Harnweg, Verbrennungen, Orthopädie, Nervenhämostase bei chirurgischen Eingriffen, Augenheilkunde, Geburtshilfe und Gynäkologie sowie im Verdauungstrakt verwendet. Thrombin wirkt direkt auf den letzten Schritt des Blutgerinnungsprozesses, um die Umwandlung von löslichem Fibrinogen im Plasma in unlösliches Fibrin zu fördern, um so eine schnell wirkende Hämostase zu erreichen. Es kann auch die Mitose von Epithelzellen fördern und die Wundheilung beschleunigen. Es ist ein schnell wirkendes lokales hämostatisches Mittel. Thrombin ist geeignet für Blutungen von kleinen Blutgefäßen, Kapillaren, festen Organen und anderen Arten von Blutungen, die schwer zu stoppen sind.

Abbildung 1. Struktur von Thrombin.

Wirkmechanismus

Im Gerinnungsweg besteht die Rolle von Thrombin darin, Faktor XI in XIa, VIII in Villa, V in Va, Fibrinogen in Fibrin und XIII in XIIIa umzuwandeln. Faktor XIIIa ist eine Transglutaminase, die die Bildung von kovalenten Bindungen zwischen Lysin- und Glutamin-Resten im Fibrin katalysiert. Die kovalente Bindung erhöht die Stabilität des Fibrinpfropfens. Thrombin interagiert mit Thrombomodulin. Im Rahmen der Aktivität der Gerinnungskaskade fördert Thrombin auch die Aktivierung und Aggregation von Thrombozyten, indem es proteaseaktivierte Rezeptoren auf der Thrombozytenzellmembran aktiviert.

Quelle

Thrombin wird durch die enzymatische Hydrolyse des Gerinnungsfaktors X (Xa) an zwei Stellen auf Prothrombin produziert. Durch die Kombination mit dem aktivierten Faktor V (Va), der als Prothrombinase-Komplex bezeichnet wird, wird die Aktivität von Faktor Xa erheblich gesteigert. Prothrombin wird in der Leber produziert und in einer vitamin K-abhängigen Reaktion, die 10-12 Glutaminsäuren am N-Terminus des Moleküls in γ-Carboxyglutamat (Gla) umwandelt, co-translational modifiziert. [11] In Anwesenheit von Calcium fördern Gla-Reste die Bindung von Prothrombin an die Phospholipid-Doppelschicht. Ein Vitamin-K-Mangel oder die Einnahme des Antikoagulans Warfarin kann die Produktion von γ-Carboxyglutamat-Resten hemmen und somit die Aktivierung der Gerinnungskaskade verzögern.

Klinische Bedeutung

Die Aktivierung von Prothrombin ist entscheidend für die Physiologie und Pathologie der Gerinnung. Thrombin ist ein effektiver Vasokonstriktor und Mitogen und spielt eine wichtige Rolle bei der Vasospasmus nach einer Subarachnoidalblutung. Blut aus einem rupturierten zerebralen Aneurysma gerinnt um die zerebrale Arterie und setzt Thrombin frei. Dies kann zu einer akuten und anhaltenden Verengung der Blutgefäße führen, was zu zerebraler Ischämie und Infarkt (Schlaganfall) führen kann. Neben der Schlüsselrolle im dynamischen Prozess der Thrombose hat Thrombin auch offensichtliche pro-inflammatorische Eigenschaften, die den Beginn und die Entwicklung von Atherosklerose beeinflussen können. Thrombin ist mit der Physiologie von Blutgerinnseln verbunden. Seine Anwesenheit zeigt das Vorhandensein eines Gerinnsels an. Im Jahr 2013 wurde ein System zur Erkennung von Thrombin bei Mäusen entwickelt. Es enthält ein peptidbeschichtetes Eisenoxid, das an die "Reporter-Chemikalie" gebunden ist. Wenn das Peptid an das Thrombin-Molekül bindet, wird der Bericht freigesetzt und erscheint im Urin, wo er nachgewiesen werden kann.

Anwendung

• Forschungswerkzeug

Aufgrund seiner hohen proteolytischen Spezifität ist Thrombin ein wertvolles biochemisches Werkzeug. Nachdem das Fusionsprotein gereinigt wurde, kann Thrombin verwendet werden, um selektiv zwischen den Arginin- und Glycin-Resten an der Spaltstelle zu spalten, wodurch das Reinigungsschild mit hoher Spezifität effektiv vom Zielprotein entfernt wird.

• Medizin

Prothrombin-Komplexkonzentrat und frisch gefrorenes Plasma sind Gerinnungsfaktorpräparate, die reich an Prothrombin sind und zur Korrektur von Prothrombin-Defekten (in der Regel verursacht durch Medikamente) eingesetzt werden können. Indikationen umfassen refraktäre Blutungen, die durch Warfarin verursacht werden. Die Manipulation von Prothrombin ist entscheidend für die Wirkungsweise der meisten Antikoagulanzien. Warfarin und verwandte Medikamente hemmen die vitamin K-abhängige Carboxylierung verschiedener Gerinnungsfaktoren, einschließlich Prothrombin. Heparin kann die Affinität von Antithrombin für Thrombin (und Faktor Xa) erhöhen. Direkte Thrombin-Inhibitoren sind neuere Medikamente, die Thrombin direkt hemmen, indem sie an die aktive Stelle von Thrombin binden.