TOPO I

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DNA-Topoisomerasen sind eine Klasse von Enzymen, die im Zellkern existieren. Sie können den Bruch und die Kombination von DNA-Strängen katalysieren und damit den topologischen Zustand der DNA kontrollieren. Topoisomerasen sind an der Regulierung von Supercoil-Strukturvorlagen beteiligt. Es gibt hauptsächlich zwei Topoisomerasen bei Säugetieren. DNA-Topoisomerase I katalysiert die Veränderung des topoisomerischen Zustands der DNA-Replikation, indem sie einen kurzen Einzelstrang-Spaltbindungszyklus bildet; im Gegensatz dazu verursacht Topoisomerase II den sofortigen Bruch der doppelsträngigen Enzymbrücke und öffnet und schließt sie dann wieder. Um den topologischen Zustand der DNA zu ändern. Säugetier-Topoisomerase II kann in den Typ αII und den Typ βII unterteilt werden. Die antitumorale Aktivität von Topoisomerase-Toxinen steht im Zusammenhang mit der Stabilität des spaltbaren Enzym-DNA-Komplexes. Diese Medikamente wandeln Enzyme effektiv in Fibrotoxine um, indem sie den spaltbaren Enzym-DNA-Komplex stabilisieren.

Abbildung 1. DNA-Topoisomerasen.

Einführungen

Es gibt viele Reaktionen, die DNA-Topoisomerase katalysieren kann, die hier nur kurz beschrieben werden können. DNA-Topoisomerase I hat eine viel höhere Affinität zu einzelsträngiger DNA als zu doppelsträngiger DNA, was die molekulare Grundlage für ihre Erkennung von negativ supercoiled DNA ist, da negativ supercoiled DNA oft einen bestimmten Grad an einzelsträngiger Region aufweist. Je höher die negative Supercoil, desto schneller wirkt DNA-Topoisomerase I. Es ist jetzt bekannt, dass die negative Supercoil im Organismus bei etwa 5% stabil ist, und sie funktioniert nicht, wenn sie niedrig ist oder nicht, wenn sie hoch ist. Der Organismus bringt die negative Supercoil durch die entgegengesetzte Wirkung von Topoisomerase I und II in einen stabilen Zustand. Es wurde festgestellt, dass der Code E. Mutationen im topA-Gen von coli-Topoisomerase I kompensatorische Mutationen im Gyrase-Gen verursachen; andernfalls wird die negative Supercoil zunehmen und die Zellviabilität abnehmen. Die Basensequenzspezifität von Topoisomerase I ist nicht hoch, aber der Schnittpunkt muss 4 Basen stromabwärts von C (einschließlich C selbst) liegen. Nachdem der DNA-Einzelstrang geschnitten wurde, verbindet sich Topoisomerase I mit den 5'-Enden des Nicks, und die Energie zum Hydrolysieren der Phosphodiesterbindung wird gespeichert, um den Nick zu verbinden, sodass die Funktion von Topoisomerase I keine Energieversorgung erfordert.

Funktionen

Topoisomerase-Inhibitoren sind wichtige antitumorale Medikamente, von denen man glaubt, dass sie wirken, indem sie einen kovalenten Komplex stabilisieren, der zwischen Topoisomerase und DNA gebildet wird, was wiederum ein Hindernis für den DNA-Replikationsmechanismus schafft. Wissenschaftler wissen immer noch nicht, woher die Wirkungen von Medikamenten stammen, die auf Topoisomerase abzielen. Das Titelbild dieser Ausgabe zeigt die Ansammlung positiver DNA-Superspiralen aufgrund der Wirkung des Medikaments. Diese Superverflechtung von DNA kann das Vorankommen einer DNA-Polymerase behindern und kann auch eine Rolle bei der Verhinderung oder Zerstörung der Replikationsgabel spielen, was zum Zelltod führt.

DNA-Topoisomerase-katalysierte Reaktion

Viele, das Wesen der Reaktion besteht darin, zuerst die Phosphodiesterbindung der DNA zu schneiden, die Anzahl der DNA-Stränge zu ändern und sie dann zu verbinden. Sie hat die Funktionen einer DNA-Endonuklease und einer DNA-Ligase. Sie können jedoch die zuvor vorhandene gebrochene DNA nicht verbinden, das heißt, ihre Spaltungs- und Ligationsreaktionen sind gegenseitig gekoppelt. Neben der DNA-Topoisomerase, die heterogene Veränderungen hervorrufen kann, gibt es viele Reagenzien, die zwischen benachbarten Basen interkalieren und das Basenstapeln beeinflussen können, insbesondere Flake-Färbemoleküle. Sie können auch den topologischen Zustand der DNA ändern. Das offensichtlichste Beispiel ist Ethidiumbromid. Mit der Zunahme der Anzahl der interkalierenden Farbmoleküle ist die erste Manifestation die Abnahme und das Verschwinden negativer Supercoils, gefolgt von der Zunahme positiver Supercoils. Dies ähnelt dem Fall, in dem Einzelstrang-DNA-bindende Proteine die Umwandlung negativer Supercoils in Vesikel fördern.

Klinische Bedeutung

Viele Medikamente wirken, indem sie in die Topoisomerase eingreifen. Breitspektrum-Fluorchinolon-Antibiotika wirken, indem sie die Funktion der bakteriellen Topoisomerase vom Typ II stören. Diese kleinen Molekülinhibitoren wirken als effektive antibakterielle Mittel, indem sie die natürliche Fähigkeit der Topoisomerase nutzen, Brüche in chromosomaler DNA zu erzeugen. Einige chemotherapeutische Medikamente, die als Topoisomerase-Inhibitoren bezeichnet werden, wirken, indem sie die eukaryotische Topoisomerase von Säugetieren in Krebszellen stören. Dies induziert DNA-Brüche, die letztendlich zum programmierten Zelltod (Apoptose) führen. Neben ihren potenziellen therapeutischen Effekten kann dieser DNA-schädigende Effekt auch dazu führen, dass Patienten sekundäre Tumoren entwickeln.