TOPO II

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Einführungen

Typ II Topoisomerase (TOPO II) sind Topoisomerasen, die beide Stränge der DNA-Helix gleichzeitig schneiden, um DNA-Verschlingungen und Supercoilings zu verwalten. Sie nutzen die Hydrolyse von ATP, im Gegensatz zu Typ I Topoisomerasen. Topoisomerasen sind ubiquitäre Enzyme, die in allen Organismen vorkommen. In Tieren ist Topoisomerase II ein Ziel der Chemotherapie. In Prokaryoten ist Gyrase ein antibakterielles Ziel. Tatsächlich haben diese Enzyme ein faszinierend breites Spektrum an Wirkungen.

Abbildung 1. Typ II Topoisomerase.

Struktur

TOPO II besteht aus zwei homologen Untereinheiten, die jeweils aus einer N-terminalen DNA-Bindungsdomäne, einer zentralen katalytischen Domäne und einer C-terminalen ATPase-Strukturdomain bestehen. Dieses enzymähnliche Molekül ist hochkonserviert und kommt nicht nur in Säugetierzellen weit verbreitet vor, sondern ist auch ähnlich in Eukaryoten und Prokaryoten vorhanden. Die Untereinheiten interagieren über die N-terminale Domäne, um eine tetramere Struktur zu bilden, und diese tetramere Struktur spielt eine entscheidende Rolle in der Enzymaktivität.

Klassifikation

Es gibt zwei Unterklassen von TOPO IIs, Typ IIA und IIB.

• Typ IIA Topoisomerasen umfassen die Enzyme DNA Gyrase, eukaryotische Topoisomerase II (topo II) und bakterielle Topoisomerase IV (topo IV). Diese Enzyme erstrecken sich über alle Lebensbereiche und sind für die Funktion unerlässlich.
• Typ IIB Topoisomerasen sind strukturell und biochemisch unterschiedlich und umfassen ein einzelnes Familienmitglied, Topoisomerase VI (topo VI). Typ IIB Topoisomerasen kommen in Archaeen und einigen höheren Pflanzen vor.

Mechanismus

TOPO II löst Probleme der DNA-Strang-Interkalation während der DNA-Replikation und Transkription. Es ist in der Lage, einzelne oder mehrere Überlagerungen auf DNA zu brechen und zwei DNA-Stränge wieder zu verbinden, wodurch die DNA-superhelikale Spannung beseitigt wird und es dafür verantwortlich ist, dass die DNA langsamer wird. Darüber hinaus ist TOPO II an biologischen Prozessen wie Chromatin-Umbau, DNA-Rekombination und -Reparatur beteiligt.

Anwendungen

TOPO II hat ein breites Anwendungsspektrum in der medizinischen Forschung und der Arzneimittelentwicklung. Es wird häufig in der Krebstherapie eingesetzt, da es die Proliferation von Tumorzellen hemmen und Apoptose induzieren kann. Eine Vielzahl chemischer Medikamente, die auf TOPO II abzielen, sowie auf Naturprodukten basierende Medikamente wurden entwickelt und werden in der klinischen Praxis häufig eingesetzt. Zum Beispiel töten Cisplatin, Etoposid und andere häufig verwendete chemotherapeutische Medikamente Krebszellen, indem sie TOPO II hemmen. Darüber hinaus wird TOPO II auch in Bereichen wie Gentechnik und landwirtschaftlicher Produktion eingesetzt. Es wird häufig in der Genklonierung, der Herstellung transgener Pflanzen, der DNA-Sequenzierung und anderen Bereichen verwendet. Durch die Veränderung der Expression oder Aktivität von TOPO II kann eine präzise Kontrolle der transkriptionalen und post-transkriptionalen Genregulation erreicht werden, wodurch die Effizienz und der Ertrag von Bioprozessen verbessert werden.

Klinische Bedeutung

TOPO II spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung und Behandlung von Tumoren und anderen Krankheiten. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass eine abnormale Expression von TOPO II eng mit der Tumorentstehung und -progression verbunden ist. Einige Studien haben auch festgestellt, dass der Expressionsgrad von TOPO II in einigen Tumorzellen viel höher ist als in normalen Zellen, was darauf hindeutet, dass TOPO II ein wichtiger Regulator der Proliferation von Tumorzellen sein könnte. Darüber hinaus können einige genetische Mutationen auch zu einer abnormalen Expression von TOPO II führen, was kongenitale Krankheiten wie onkogene Entwicklungsstörungen und Leukodystrophie verursachen kann.

Schlussfolgerungen

TOPO II ist ein enzymatisches Molekül mit einer sehr komplexen Funktion und spielt eine entscheidende Rolle im Prozess der DNA-Replikation und -Transkription. Es hat ein breites Anwendungsspektrum nicht nur in der medizinischen Forschung und Arzneimittelentwicklung, sondern spielt auch eine wichtige Rolle in Bereichen wie Gentechnik und landwirtschaftlicher Produktion. Obwohl die bestehende Forschung viele Barrieren überwunden hat, gibt es noch viele Probleme, die weiter erforscht und gelöst werden müssen.