TrxR

TRXR

Thioredoxinreduktase (TrxR) ist das Hauptfunktionsprotein im Thioredoxin-System und kommt in vielen Arten von Prokaryoten bis zu Säugetieren weit verbreitet vor. TrxR gehört zur Familie der Pyridinnukleotid/Disulfid-Oxidoreduktasen. TrxR überträgt hauptsächlich Elektronen durch Redoxreaktionen, um die oxidative Stressreaktion des Körpers zu lindern. Es ist der Hauptweg für den Körper, um oxidative Stressschäden, die durch interne und externe Faktoren verursacht werden, zu widerstehen. Gleichzeitig ist es an verschiedenen physiologischen Prozessen wie der Kohlenhydratsynthese, der Insulinproduktion, dem Fettstoffwechsel und dem Auftreten und der Entwicklung von chronischen Entzündungen, Tumoren, Atherosklerose und anderen Krankheiten beteiligt.

Einführungen

Das Thioredoxin (Trx) System ist ein ubiquitär vorkommendes Disulfidreduktasesystem in vielen Arten. Es besteht aus Thioredoxin (Trx), Thioredoxinreduktase (Thioredoxinreducase, TrxR) und reduzierter Coenzym II-Zusammensetzung. TrxR ist derzeit das einzige bekannte Enzym, das Trx reduziert, welches das Dithiol/Disulfid-Bindungs-Gleichgewicht von Proteinen durch die Aktivität der Disulfid-Bindungsreduktase reguliert. Die Aufrechterhaltung eines dynamischen Gleichgewichts zwischen der Reduktionskapazität von TrxR und oxidativem Stress ist der Schlüsselfaktor, um die normale Körperfunktion zu gewährleisten. Oxidative Stressfaktoren umfassen Superoxidionen, Hydroxylradikale, Wasserstoffperoxid und andere reaktive Sauerstoffspezies. Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) sind normalerweise in allen aeroben Zellen vorhanden. Das Antioxidanssystem im Körper bildet ein dynamisches Gleichgewicht mit endogenen oder exogenen ROS. Sobald überschüssige ROS produziert werden oder Antioxidantien erschöpft sind, wird das Gleichgewicht gestört und der Körper geschädigt.

Struktur von TrxR

TrxR gehört zur Familie der Pyridinnukleotid-Disulfid-Oxidoreduktasen, die Selen enthalten, einschließlich der konservierten Cys-Val-Asn-Val-Gly-Cys-Redox-Katalysatorstelle und der C-terminalen Cys-SeCys- (SeCys ist Selenocystein). Die katalytische Stelle von TrxR ist in verschiedenen Arten konserviert. Während sich die Arten von niedrigen zu hohen Ebenen entwickelt haben, haben sich auch die Struktur und die katalytische Art von TrxR verändert. Wenn der Disulfidring von prokaryotischem TrxR mit der Flavinoberfläche verbunden ist, wird das Disulfid reduziert und geht mit der Oxidation des Flavins einher. Das NADP(H) von TrxR ist jedoch weit vom Flavinring entfernt, und das Cystein (Disulfid) der aktiven Stelle von NADP(H) ist verborgen und kann nicht mit Trx reagieren. Während des Elektronentransferprozesses dreht sich NADP(H) um 67° in Richtung des FAD-Domains, wodurch die verborgene aktive Stelle dem Substrat ausgesetzt wird, und schließlich die Elektronen an das Substrat überträgt und das Substrat reduziert.

Klassifikation von TrxR

Verschiedene Arten von TrxR sind in verschiedenen Geweben verteilt, und ihre katalytischen Mechanismen sind ebenfalls unterschiedlich. Diese Verteilungen und die unterschiedlichen Systeme verschiedener Katalysatoren spiegeln die unterschiedlichen Evolutionsformen und den Evolutionsverlauf von TrxR wider. TRXR wird in zwei Kategorien unterteilt, nämlich hochmolekulare TrxR (H-TrxR) und niedermolekulare TrxR (L-TrxR). H-TrxR hat 3 Domänen, nämlich die FAD-Domäne, die NADPH-Domäne und die C-terminale Schnittstellendomäne. Die C-terminale Redoxsequenz von H-TrxR wird weiter in Typ I und Typ II unterteilt. Typ I TrxR bezieht sich auf die X-Cys1-Cys2-X-Sequenz mit benachbarten Disulfidbindungen. Typ I kann weiter in zwei Subtypen unterteilt werden: Typ I TrxRs haben ein Tetrapeptid-C-terminale Redoxzentrum der GCUG-Sequenz, wobei U eine seltene Aminosäure, Selenocystein (SEC), ist, wie beim menschlichen TrxR1 (NP-8773733 1) das C-terminale Redoxzentrum X-Cys1-Cys2sec-X ist; und die Sec-Reste in der Tetrapeptidsequenz von Ib-Typ TrxRS werden durch konventionelle Cystein (Cys)-Reste [9] ersetzt, zum Beispiel beim menschlichen TrxR1 (2ZZ0-A) das C-terminale Redoxzentrum X-Cys1-Cys2-X. L-TrxR hat zwei Domänen, die nur die FAD- und NADPH-Domänen enthalten, aber die C-terminale Schnittstelle fehlt.

Funktion von TrxR

Durch die Reduktion von Trx erreicht TrxR die Ziele der Reduktion von DNA, der Beeinflussung des Selenstoffwechsels, der Antioxidation, der Regulierung des Zellwachstums und der Regulierung der Apoptose usw., was die biologischen Funktionen der Zellen beeinflusst. Das Trx/TrxR-System spielt eine wichtige Rolle in physiologischen Prozessen wie der Funktion des Fettgewebes, dem Kohlenhydratstoffwechsel, der Insulinproduktion und -empfindlichkeit, der Blutdruckregulation, Entzündungen, der chemotaktischen Aktivität von Makrophagen und Atherosklerose. Gleichzeitig hat das Thioredoxin-System aufgrund seiner zentralen Rolle und vielfältigen Funktionen bei der Tumorentstehung und -entwicklung eine der attraktivsten Zielstrukturen für die Entwicklung von Tumormedikamenten geworden.

Schlussfolgerung

TrxR ist das Hauptfunktionsprotein des Trx-Systems und nimmt an einer Vielzahl biologischer Aktivitäten von Prokaryoten bis zu Säugetieren und anderen Arten teil. Für das Studium seiner Struktur und Funktion kann es nicht nur das Verständnis der Evolution der Arten vertiefen, sondern auch die Forschung und Entwicklung verwandter Technologien zur Behandlung von Krankheiten beschleunigen. Die Struktur von TrxR ist eine wichtige Grundlage für seine biologische Funktion. Obwohl die Kristallstruktur von TrxR von Prokaryoten bis zu Säugetieren teilweise aufgeklärt wurde, sind in einigen Arten (Babesia) die Struktur und Funktion von TrxR noch unklar. Daher kann die Beschleunigung der Forschung zur Struktur und Funktion von TrxR solcher Arten das menschliche Wissen über TrxR im gesamten evolutionären Verlauf der Organismen erweitern und gleichzeitig eine theoretische Grundlage für die Prävention und Kontrolle solcher Krankheitserreger bieten sowie die Entwicklung gezielter TrxR-bezogener Medikamente beschleunigen.

Referenz