12α-Hydroxysteroid-Dehydrogenase

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Einführungen

12α-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (12α-HSD) ist ein Enzym, das eine Schlüsselrolle im Metabolismus von Glukokortikoiden spielt, Hormonen, die an der Regulierung der Immunfunktion, des Stoffwechsels und der Stressreaktionen beteiligt sind. 12α-HSD katalysiert die Umwandlung von Cortisol in sein inaktives Metabolit Cortison in Geweben wie der Leber und den Nieren. Dieser Prozess verhindert eine Überaktivierung der Glukokortikoid-Rezeptoren und schützt sie vor den schädlichen Auswirkungen einer Überexposition gegenüber Cortisol.

Struktur

12α-HSD gehört zur Superfamilie der kurzkettigen Dehydrogenasen/Reduktasen (SDR). Es besteht aus zwei strukturellen Domänen: der katalytischen Domäne und der Cofaktor-bindenden Domäne. Die katalytische strukturelle Domäne enthält ein konserviertes NAD(P)+-Bindungsmuster und eine katalytische Triade, die aus Serin-, Tyrosin- und Lysin-Resten besteht. Die Cofaktor-bindende Domäne interagiert mit dem Cofaktor NAD(P)+, der für die Enzymaktivität unerlässlich ist.

Funktion

12α-HSD spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der Glukokortikoidaktivität in verschiedenen Geweben. Glukokortikoide binden an intrazelluläre Glukokortikoid-Rezeptoren (GR) und lösen eine Reihe von nachgeschalteten Effekten aus, einschließlich entzündungshemmender, immunsuppressiver und metabolischer Reaktionen. Eine chronische Exposition gegenüber hohen Glukokortikoidspiegeln kann jedoch zu unerwünschten Effekten wie Muskelschwund, Osteoporose und beeinträchtigter Glukosetoleranz führen. Daher hilft der lokale Metabolismus von Glukokortikoiden durch 12α-HSD, ein Gleichgewicht zwischen den vorteilhaften und schädlichen Wirkungen dieser Hormone aufrechtzuerhalten.

Regulation

Die Aktivität von 12α-HSD wird durch mehrere Faktoren reguliert, einschließlich der Verfügbarkeit von Substraten, der Verfügbarkeit von Cofaktoren und posttranslationalen Modifikationen. Cortisol ist das bevorzugte Substrat für 12α-HSD, und seine Verfügbarkeit wird durch die Aktivität der 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 (11β-HSD1) bestimmt, die Cortison in Cortisol umwandelt. Die Aktivität von 11β-HSD1 wird durch verschiedene Faktoren reguliert, einschließlich Zytokinen, Wachstumsfaktoren und Ernährungszustand.

Anwendungen

• Im Bereich der Arzneimittelentdeckung ist 12α-HSD Ziel mehrerer Klassen von Medikamenten, einschließlich Glukokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, die die Aktivität von Glukokortikoiden in Geweben wie der Leber und den Nieren blockieren. Zum Beispiel wurde Mifepriston, ein selektiver Glukokortikoid-Rezeptor-Antagonist, zur Behandlung von Erkrankungen wie dem Cushing-Syndrom und Depressionen eingesetzt.
• Neben seiner Anwendung in der Arzneimittelentdeckung wurde 12α-HSD als diagnostischer Marker für mehrere Krankheiten verwendet. Zum Beispiel wurden Veränderungen der 12α-HSD-Aktivität bei Patienten mit Stoffwechselerkrankungen wie Fettleibigkeit und Diabetes mellitus beobachtet.
• Zudem wurde 12α-HSD in die Pathogenese mehrerer Krankheiten, einschließlich Bluthochdruck, Osteoporose und Alzheimer-Krankheit, involviert.

Klinische Bedeutung

Die klinische Bedeutung von 12α-HSD steht im Zusammenhang mit seiner Rolle bei der Regulierung der Glukokortikoidaktivität in verschiedenen Geweben. Veränderungen der 12α-HSD-Aktivität können zu einer Reihe von Störungen führen, die mit einer Dysregulation der Glukokortikoid-Signalübertragung verbunden sind.

• Cushing-Syndrom: Dies ist eine Erkrankung, die durch eine übermäßige Cortisolsekretion aus den Nebennieren gekennzeichnet ist. In einigen Fällen kann das Cushing-Syndrom durch Mutationen in Genen verursacht werden, die Enzyme kodieren, die am Cortisolmetabolismus beteiligt sind, einschließlich 12α-HSD.
• Diabetes und Fettleibigkeit: Eine veränderte Expression oder Aktivität von 12α-HSD ist mit der Entwicklung von Insulinresistenz verbunden, einem Schlüsselmerkmal von Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit. Ein Mangel an 12α-HSD ist mit einer reduzierten Adipositas und einer verbesserten Glukosetoleranz bei Mäusen verbunden.
• Bluthochdruck: Es wurde gezeigt, dass Glukokortikoide eine Rolle bei der Regulierung des Blutdrucks spielen. Aufgrund einer beeinträchtigten 12α-HSD-Aktivität ist eine übermäßige Aktivierung der Glukokortikoid-Rezeptoren mit Bluthochdruck verbunden.