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Einführung

Alkoholdehydrogenase (ADH) und mitochondriale Aldehyddehydrogenase (ALDH2) sind verantwortlich für den Metabolismus des größten Teils des als Teil der Ernährung konsumierten Ethanols und tragen zur schnellen Eliminierung von Ethanol aus dem Blut bei. Beide Enzyme werden in vielen Geweben in niedrigen, aber in der Leber in hohen Mengen exprimiert. Dieser Weg könnte sich als Entgiftungsmechanismus für Umweltalkohol entwickeln. Bei der Aufnahme großer Mengen Ethanol kann die Oxidation von Ethanol jedoch zu einer wichtigen Energiequelle werden, insbesondere in der Leber, und den Metabolismus anderer Nährstoffe beeinträchtigen.

Tabelle 1. Eigenschaften der Alkoholdehydrogenasen beim Menschen (Crabb, D.W.; et al. 2004)

Polymorphe Varianten dieser Enzymgene kodieren Enzyme mit veränderten kinetischen Eigenschaften, und die pathophysiologischen Effekte dieser Varianten können durch die Ansammlung von Acetaldehyd vermittelt werden. Hochaktive ADH-Varianten führen voraussichtlich zu einer erhöhten Acetaldehydproduktion, während niedrigaktive ALDH2-Varianten mit einer Unfähigkeit zur Metabolisierung von Acetaldehyd assoziiert sind. Acetaldehyd kann eine Rolle in den Zellen spielen, die es erzeugen, sowie durch Blut oder sogar Speichel zu verschiedenen Geweben transportiert werden. Die Vererbung des hochaktiven ADH β2, kodiert durch das ALDH2*2 Gen, und das inaktive ALDH2*2-Genprodukt wurden eindeutig mit einem verringerten Risiko für Alkoholismus in Verbindung gebracht. Diese Assoziation wird stark von Gen-Umwelt-Interaktionen beeinflusst, wie Religion und ethnischer Herkunft. Die Assoziation dieser Varianten mit alkoholischer Lebererkrankung, Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, fetalem Alkoholsyndrom, Gicht, Asthma und anderen Krankheiten wurde ebenfalls umfassend untersucht. Die stärkste bisher gefundene Assoziation besteht zwischen dem ALDH2*2 Allel und Krebserkrankungen des oro-pharynx und der Speiseröhre. Das Wichtigste ist jetzt, die Assoziationen zwischen diesen Varianten und anderen Krebserkrankungen sowie Herzkrankheiten zu finden und die biochemischen Mechanismen hinter diesen Assoziationen zu bestimmen. 

Tabelle 2. Eigenschaften der polymorphen Formen der menschlichen Alkoholdehydrogenase (Crabb, D.W.; et al. 2004)

Korrelation zwischen genetischen Varianten und Risiko für Alkoholismus und organspezifische Schäden

Die genetische Prädisposition für Alkoholismus ist durch zahlreiche klassische genetische Studien gut dokumentiert. Trotz der Verwendung unvoreingenommener Methoden wie genomweite Screening sind die stärksten genetischen Assoziationen, die bisher identifiziert wurden, mit den ADH und ALDH2 Genen verbunden. Insbesondere hatten Personen mit Genen, die hochaktive ADH (β2 ADH kodiert durch ADH2*2) oder das dominante negative Allel für ALDH2 (ALDH2*2) kodieren, ein verringertes Risiko für Alkoholismus, während Personen mit ALDH2*2 ein viel höheres Risiko für Alkoholismus aufwiesen. Die meisten aktuellen Studien haben sich auf das Ungleichgewicht zwischen der Produktion und der Entsorgungsrate von Acetaldehyd als mögliche Erklärung für die Assoziation zwischen ADH- und ALDH2-Polymorphismen und verschiedenen Pathologien konzentriert. Es ist wichtig zu beachten, dass auch andere Mechanismen, durch die die Vererbung unterschiedlicher Isoenzyme das Risiko für Krankheiten verändert, berücksichtigt werden müssen, wie die Wirkung von Ethanol auf den Redoxzustand und den Metabolismus von Verbindungen (z.B. Steroidhormonen).

Effekte der Alkoholdehydrogenase auf das Risiko für Alkoholismus

Obwohl der Effekt des ADH Genotyps auf die Alkohol-Eliminationsrate gering war, war der ADH Genotyp, insbesondere das Vorhandensein des ADH2*2 Allels, stark mit Unterschieden im Trinkverhalten assoziiert. In einer Studie mit Chinesen, die in Taiwan leben, wurde festgestellt, dass das ADH2*2 Allel in der nicht-alkoholischen Gruppe häufiger vorkam als bei Alkoholikern, und ähnliche Ergebnisse wurden in anderen Teilen der Welt gefunden. Eine aktuelle Studie zeigte, dass ADH2*1 bei starken Trinkern häufiger vorkommt als bei moderaten Trinkern. Darüber hinaus ist das ADH3*1 Allel auch bei asiatischen Nicht-Alkoholikern häufiger als bei Alkoholikern, aber das ADH3 Locus hat keinen offensichtlichen Einfluss auf die Rate des Alkoholismus bei Kaukasiern, und der Mechanismus dieses schützenden Effekts ist derzeit ungewiss.

Effekt der Alkoholdehydrogenase auf das Risiko für Lebererkrankungen

Die verfügbaren Beweise für genetische Risikofaktoren für alkoholische Lebererkrankungen sind nicht so stark wie für Alkoholismus. In einer Studie wurde gezeigt, dass eineiige Zwillinge bei Zirrhose stärker übereinstimmten als zweieiige Zwillinge, was auf einen genetischen Bestandteil des Risikos hindeutet. Eine Neuanalyse der Datenbank unterstützte diese Schlussfolgerung, stellte jedoch fest, dass die meisten genetischen Risiken für Zirrhose das Ergebnis eines gemeinsamen Risikos für Alkoholismus sind. Spezifische Kandidatengene, die Risiko und Schutz gegen alkoholische Lebererkrankungen vermitteln, wurden nicht identifiziert, aber die Ergebnisse deuten darauf hin, dass ADH-Polymorphismen eine Rolle spielen könnten. Der Effekt von ADH-Varianten auf das Risiko für alkoholische Lebererkrankungen kann komplex sein, wobei hochaktive ADH-Varianten das Risiko für Alkoholismus verringern, aber hohe Acetaldehydwerte in der Leber zu Leberschäden führen können, wenn Personen mit diesen Isoenzymen weiterhin trinken.