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Einleitung

Alkoholdehydrogenase (ADH) und die mitochondriale Aldehyddehydrogenase (ALDH2) sind für den Metabolismus des überwiegenden Teils des mit der Nahrung aufgenommenen Ethanols verantwortlich und tragen zur raschen Elimination von Ethanol aus dem Blut bei. Beide Enzyme werden in vielen Geweben in niedriger, in der Leber jedoch in hoher Konzentration exprimiert. Dieser Stoffwechselweg könnte sich als Entgiftungsmechanismus gegenüber Umweltalkohol entwickelt haben. Bei der Aufnahme großer Ethanolmengen kann die Oxidation von Ethanol jedoch zu einer wesentlichen Energiequelle werden – insbesondere in der Leber – und dadurch den Metabolismus anderer Nährstoffe beeinträchtigen.

Tabelle 1. Eigenschaften der Alkoholdehydrogenasen beim Menschen (Crabb, D.W.; et al. 2004)

Polymorphe Varianten dieser Enzymgene kodieren Enzyme mit veränderten kinetischen Eigenschaften; die pathophysiologischen Effekte dieser Varianten können durch die Akkumulation von Acetaldehyd vermittelt sein. ADH-Varianten mit hoher Aktivität dürften zu einer erhöhten Acetaldehydbildung führen, während ALDH2-Varianten mit niedriger Aktivität mit einer eingeschränkten Fähigkeit zur Metabolisierung von Acetaldehyd assoziiert sind. Acetaldehyd kann sowohl in den Zellen, in denen es entsteht, eine Rolle spielen als auch über Blut oder sogar Speichel in verschiedene Gewebe transportiert werden. Die Vererbung der hochaktiven ADH β2, die durch das ADH2*2-Gen kodiert wird, sowie des inaktiven Genprodukts des ALDH2*2-Gens wurden eindeutig mit einem reduzierten Risiko für Alkoholabhängigkeit in Verbindung gebracht. Diese Assoziation wird stark durch Gen-Umwelt-Interaktionen beeinflusst, etwa durch Religion und ethnische Herkunft. Die Assoziation dieser Varianten mit alkoholischer Lebererkrankung, Krebs, kardiovaskulären Erkrankungen, fetalem Alkoholsyndrom, Gicht, Asthma und weiteren Erkrankungen wurde ebenfalls umfassend untersucht. Die bislang stärkste gefundene Assoziation besteht zwischen dem ALDH2*2-Allel und Karzinomen des Oro-/Pharynx sowie des Ösophagus. Von zentraler Bedeutung ist nun, Assoziationen zwischen diesen Varianten und weiteren Krebserkrankungen sowie Herzerkrankungen zu identifizieren und die zugrunde liegenden biochemischen Mechanismen zu bestimmen. 

Tabelle 2. Eigenschaften polymorpher Formen der humanen Alkoholdehydrogenase (Crabb, D.W.; et al. 2004)

Korrelation zwischen genetischen Varianten und dem Risiko für Alkoholabhängigkeit sowie organspezifische Schädigungen

Die genetische Prädisposition für Alkoholabhängigkeit ist durch zahlreiche klassische genetische Studien gut dokumentiert. Trotz des Einsatzes unvoreingenommener Methoden wie genomweiten Screenings sind die bislang stärksten genetischen Assoziationen mit den ADH- und ALDH2-Genen identifiziert worden. Insbesondere wiesen Personen mit Genen, die hochaktive ADH kodieren (β2-ADH, kodiert durch ADH2*2), oder mit dem dominant-negativen Allel für ALDH2 (ALDH2*2) ein reduziertes Risiko für Alkoholabhängigkeit auf, während Personen mit ALDH2*2 ein deutlich höheres Risiko für Alkoholabhängigkeit haben. Die meisten aktuellen Studien konzentrieren sich auf das Ungleichgewicht zwischen Acetaldehydproduktion und -eliminationsrate als mögliche Erklärung für die Assoziation zwischen ADH- und ALDH2-Polymorphismen und verschiedenen Pathologien. Es ist wichtig zu berücksichtigen, dass auch andere Mechanismen, durch die die Vererbung unterschiedlicher Isoenzyme das Erkrankungsrisiko verändert, in Betracht gezogen werden müssen, beispielsweise der Einfluss von Ethanol auf den Redoxstatus und den Metabolismus anderer Verbindungen (z. B. Steroidhormone).

Einfluss der Alkoholdehydrogenase auf das Risiko für Alkoholabhängigkeit

Obwohl der Einfluss des ADH-Genotyps auf die Eliminationsrate von Alkohol gering war, war der ADH-Genotyp – insbesondere das Vorhandensein des ADH2*2-Allels – stark mit Unterschieden im Trinkverhalten assoziiert. In einer Studie an in Taiwan lebenden Chinesen war das ADH2*2-Allel in der nicht-alkoholabhängigen Gruppe häufiger als bei Alkoholabhängigen; ähnliche Befunde wurden auch in anderen Teilen der Welt erhoben. Eine neuere Studie zeigte, dass ADH2*1 bei starken Trinkern häufiger vorkommt als bei moderaten Trinkern. Darüber hinaus ist das ADH3*1-Allel bei asiatischen Nicht-Alkoholabhängigen ebenfalls häufiger als bei Alkoholabhängigen; der ADH3-Lokus hat jedoch bei Kaukasiern offenbar keinen Einfluss auf die Rate der Alkoholabhängigkeit, und der Mechanismus dieses protektiven Effekts ist derzeit unklar.

Einfluss der Alkoholdehydrogenase auf das Risiko für Lebererkrankungen

Die verfügbare Evidenz für genetische Risikofaktoren der alkoholischen Lebererkrankung ist weniger robust als für Alkoholabhängigkeit. In einer Studie zeigten eineiige Zwillinge eine höhere Konkordanz für Zirrhose als zweieiige Zwillinge, was auf eine genetische Komponente des Risikos hindeutet. Eine Reanalyse der Datenbank stützte diese Schlussfolgerung, ergab jedoch, dass der größte Teil der genetischen Anfälligkeit für Zirrhose auf einem gemeinsamen Risiko für Alkoholabhängigkeit beruht. Spezifische Kandidatengene, die Risiko und Schutz gegenüber alkoholischer Lebererkrankung vermitteln, wurden nicht identifiziert; die Befunde deuten jedoch darauf hin, dass ADH-Polymorphismen eine gewisse Rolle spielen könnten. Der Einfluss von ADH-Varianten auf das Risiko einer alkoholischen Lebererkrankung kann komplex sein: Hochaktive ADH-Varianten reduzieren zwar das Risiko für Alkoholabhängigkeit, jedoch können hohe Acetaldehydspiegel in der Leber zu Leberschäden führen, wenn Personen mit diesen Isoenzymen weiterhin Alkohol konsumieren.