CK

Creatinkinase (CK, EC 2.7.3.2), auch bekannt als Kreatinphosphokinase, ist ein Enzym, das die Phosphorylierung von Kreatin katalysiert. CK nutzt Adenosintriphosphat (ATP), um reversibel Phosphokreatin (PCr) und Adenosindiphosphat (ADP) zu produzieren. Daher kann ATP aus PCr und ADP regeneriert werden. CK wird von verschiedenen Geweben und Zelltypen exprimiert, hauptsächlich in Skelettmuskulatur, Herzmuskulatur sowie im Gehirn, in der Blase, im Magen und im Dickdarm gefunden. Die Allgegenwart von CK in vielen Geweben führt zu einer geringen Spezifität. In Geweben und Zellen, die ATP schnell verbrauchen, insbesondere in der Skelettmuskulatur, fungiert PCr als Energiespeicher für die schnelle Pufferung und Regeneration von ATP in situ, sowie für den intrazellulären Energietransport durch den PCr-Shuttle oder -Kreis. CK ist von großer Bedeutung im Energiestoffwechsel der Skelettmuskulatur. Die CK-Konzentration kann durch Muskelnekrose oder -erkrankungen erhöht sein. Daher wird CK klinisch als Marker für Schäden an CK-reichem Gewebe untersucht und kann auch gemessen werden, um Myopathien zu bewerten.

Abbildung 1. CK katalysiert die Phosphorylierung von Kreatin. (Bais R; et al. 1982)

Typen

Es gibt mehrere Typen von CK, die von verschiedenen Genen kodiert werden. CK ist ein Dimer, das aus Untereinheiten entweder von Muskel (M) oder Gehirn (B) besteht. CK existiert hauptsächlich als drei Isoenzyme mit der größten Aktivität im Muskel (CK-MM), im Herzen (CK-MB) und im Gehirn (CK-BB). Die Gene für diese Untereinheiten befinden sich auf verschiedenen Chromosomen: B auf 14q32 und M auf 19q13. CK-Isoenzyme wurden mit variabler Verteilung zwischen Geweben und Arten berichtet. Skelettmuskulatur exprimiert CK-MM (98%) und niedrige Mengen an CK-MB (1%). Im Gegensatz dazu exprimiert das Myokard (Herzmuskulatur) CK-MM zu 70% und CK-MB zu 25–30%. CK-BB wird überwiegend im Gehirn und in der glatten Muskulatur, einschließlich vaskulärem und uterinem Gewebe, produziert. Normale Serum-CK ist überwiegend CK-MM-Isoenzym und die Serum-CK-Konzentrationen spiegeln die Muskelmasse wider, was dazu führt, dass Männer höhere Konzentrationen als Frauen haben. CK–MB-Isoenzym wird fast ausschließlich im Myokard gefunden und der Anstieg des CK–MB-Spiegels im Serum ist hochspezifisch und empfindlich gegenüber Verletzungen der Myokardzellwand. Zusätzliche Formen des CK-Enzyms sind in Mitochondrien (mtCK) vorhanden, die ubiquitäre und sarkomerische Form, die Oktamere sind, die aus vier Dimeren bestehen. Diese verschiedenen Formen sind entscheidend, um das Energiereservoir in vielen verschiedenen Zelltypen zu verwalten. Obwohl sich diese Formen von CK in ihrer Aminosäurestruktur unterscheiden, bleibt ihre Funktion ähnlich. Leichte funktionale Nuancen ermöglichen es CK, in unterschiedlichen Umgebungen zu arbeiten.

Struktur

CK ist eine spezifische Kette von Aminosäuren, deren richtige Faltung eine dreidimensionale Form annimmt, die es CK ermöglicht, mit bestimmten Molekülen zu interagieren. Die Aminosäuren in CK sind spezifisch, da sie, wenn sie gefaltet sind, die Interaktionsfähigkeit von CK sowohl mit Kreatin als auch mit PCr erhöhen, wodurch sie ihnen gegenüber anderen Molekülen überlegen sind. Eine andere Stelle auf CK ist für die Interaktion mit ATP und ADP vorgesehen. Da beide Moleküle an CK binden können, kann die Phosphatgruppe von ATP an Kreatin angehängt oder die Phosphatgruppe von PCr auf ADP übertragen werden, was entweder zur Bildung oder Nutzung von ATP führt.

Eine Reihe von echten CK-Strukturen wurde durch hochauflösende Elektronenmikroskopie und Protein-Röntgenkristallographie identifiziert. Die erste Röntgenstruktur eines CK-Familienmitglieds, die gelöst wurde, war die von sarkomerischer Muskeltyp-mitochondrialer CK, gefolgt von der Struktur der ubiquitären u-mtCK. Beide mitochondrialen CK-Isoformen besitzen hochsymmetrische oktamere Strukturen mit 4-facher Symmetrie. Zytosolische CK-BB und Muskeltyp CK-MM bilden bananenförmige symmetrische Dimere mit einer aktiven Stelle in jeder Untereinheit.

Funktionen

Die mitochondriale CK existiert im mitochondrialen Intermembranraum, wo sie PCr aus ATP regeneriert, das von Mitochondrien erzeugt wird, und Kreatin, das aus dem Zytosol importiert wird. Mitochondriale CK und zytosolische CK sind in einem sogenannten PCr/Cr-Shuttle oder -Kreis verbunden. PCr, das von mtCK in Mitochondrien produziert wird, wird zu zytosolischer CK transportiert, die mit ATP-abhängigen Prozessen gekoppelt ist, wie z.B. Natrium/Kalium-ATPase, die mit der Natriumretention in der Niere sowie Aktin-Myosin-ATPase und Calcium-ATPase, die an der Muskelkontraktion beteiligt sind. Die gebundene zytosolische CK kann das durch die Zelle transportierte PCr akzeptieren und verwendet ADP, um ATP zu regenerieren, das dann als Energiequelle von ATPasen genutzt werden kann. CK ist eng mit ATPasen verbunden, um ein funktionell gekoppeltes Mikrokosmos zu bilden. PCr wirkt nicht nur als Energiespeicher, sondern auch als zelluläre Energieform zwischen subzellulären Standorten der ATP-Produktion (Mitochondrien und Glykolyse) und ATPasen. Dadurch verbessert CK die Kontraktionsfähigkeit von Skelett-, Herz- und glatter Muskulatur und ist an der Blutdruckregulation beteiligt.

Laboruntersuchungen

CK wird häufig routinemäßig in einem medizinischen Labor bestimmt. Normale Werte in Ruhe liegen normalerweise zwischen 60 und 174 IU/L, wobei eine Einheit die Menge des Enzyms ist, die 1 μmol Substrat pro Minute unter festgelegten Bedingungen katalysiert. CK-Spiegel im Blut können sowohl bei Gesundheit als auch bei Krankheit hoch sein. Bewegung erhöht den Ausfluss von CK in den Blutkreislauf für bis zu einer Woche, was die häufigste Ursache für hohe CK im Blut ist. Hohe CK im Blut kann auch ein Hinweis auf Schäden an CK-reichem Gewebe sein, wie z.B. bei Myokardinfarkt, Rhabdomyolyse, Myositis und Myokarditis. Das bedeutet, dass der Blut-CK-Spiegel in einer Vielzahl klinischer Zustände erhöht sein kann, einschließlich der Verwendung von Medikamenten; endokrinen Störungen, Skelettmuskelerkrankungen und neuroleptischem malignem Syndrom. Darüber hinaus wurde die Isoenzymbestimmung umfassend als Signal für Myokardschäden bei Herzinfarkten angewendet.

Referenz