Diaphorase

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Diaphorase bzw. Dihydrolipoyl-Dehydrogenase (EC 1.8.1.4) ist ein Flavoprotein-Enzym, das die reduzierte Form von NAD (NADH) oxidieren kann. Diese Lipoamid-Dehydrogenase ist Bestandteil des Glycin-Spaltungssystems sowie der α-Ketosäure-Dehydrogenase-Komplexe. Diaphorase ist eine Dehydrogenase, die Reaktionen unter Beteiligung von Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Kofaktoren katalysiert. Zwei spezifische Vertreter dieser Enzymklasse, die als NADH-Diaphorase und NADPH-Diaphorase bezeichnet werden, sind für die Dehydrierung der reduzierten Formen von NAD bzw. NADP verantwortlich. Diese Enzyme kommen natürlicherweise in allen tierischen Geweben vor und wurden erstmals 1939 von Straub in reiner Form isoliert.

Wirkmechanismus

In der Familie der Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Verbindungen fungieren zwei Mitglieder (NAD und NADP) als Hydrid-Akzeptoren, während ihre jeweiligen reduzierten Formen (NADH und NADPH) als Hydrid-Donoren wirken. Die Aufgabe der Diaphorase besteht darin, Wasserstoffionen zwischen Donor- und Akzeptormolekülen zu übertragen. Beispielsweise erfordert die Dehydrierung der reduzierten Form von NADPH das Zielmolekül selbst, H+ sowie Akzeptormoleküle. Das Ergebnis dieser Reaktion ist somit ein NADP-Molekül und ein reduzierter Rezeptor.

Rolle im lebenden Gewebe

Durch den Mechanismus des Elektronentransfers zwischen den reduzierten und oxidierten Formen von NAD unterstützt Diaphorase zahlreiche Schlüsselprozesse in lebenden Geweben. Einer dieser Prozesse ist die kontinuierliche Umwandlung von Methämoglobin in normales Hämoglobin. Dabei wirken NADH-Diaphorase und Cytochrom-b5-Reduktase synergistisch, um NADH zu oxidieren und Methämoglobin zu reduzieren, wodurch Hämoglobin entsteht. Ein Mangel an NADH-Diaphorase und Cytochrom-b5-Reduktase in Leukozyten und Thrombozyten steht daher im Zusammenhang mit hereditärer Methämoglobinämie. NADPH-Diaphorase ist zudem dafür bekannt, in bestimmten Neuronentypen aktiv zu sein. Nicht-pyramidale Neuronen mit hohen Konzentrationen an NADPH-Diaphorase synthetisieren Stickstoffmonoxid, eine essenzielle Verbindung für sämtliche Aspekte des Gehirns und des Nervensystems. Insbesondere ist bekannt, dass Stickstoffmonoxid die Freisetzung bestimmter Neurotransmitter und neuroaktiver Aminosäuren auslösen kann. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass NO die Expression von Proteinen unterstützt, die mit Neuroplastizität in Zusammenhang stehen.

Aktuelle Forschungsfelder

Da Diaphorase eng mit dem Kofaktor NAD verknüpft ist, spielt sie in der jüngeren Forschung zur Rolle dieser Verbindung im Alterungsprozess eine wichtige Rolle. Aktuelle Studien zeigen, dass der NAD-Spiegel mit zunehmendem Alter abnimmt, was zu einer verminderten Sirtuin-Proteinexpression und mitochondrialen Funktion sowie zu weiteren nachgelagerten Effekten führt. In mehreren Studien zur Rolle von NAD bei der mitochondrialen Alterung wurde Diaphorase als Bestandteil des zyklischen Analyseansatzes eingesetzt.

Weitere Forschungsarbeiten befassen sich mit der Rolle der NADPH-Dehydrogenase Chinon 1 (auch als DT-Diaphorase oder DTD bezeichnet) bei bestimmten Krebsarten. In mehreren Tumorzelltypen übersteigt das DTD-Niveau in nicht-tumorösem Gewebe die Normalwerte. Infolgedessen wurde DTD als potenzielles Target für neue chemotherapeutische Wirkstoffe untersucht. Obwohl dies wirksam sein könnte, erfordert die Forschung zu DTD als Chemotherapie-Target die Entwicklung von Arzneistoffen jenseits des weit verbreiteten Mitomycin C, dessen Metabolisierung spezifische pH-Bedingungen voraussetzt.

Referenz

1. Frederick, David W., et al. Increasing NAD synthesis in muscle via nicotinamide phosphoribosyltransferase is not sufficient to promote oxidative metabolism. Journal of Biological Chemistry. 2015, 290: 1546-1558.