GR

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Die Glutathionreduktase (Glutathion-Reduktase, GR) ist ein Enzym, das unter Nutzung von reduziertem NAD(P)H die Reduktion von oxidiertem Glutathion (GSSG) zu reduziertem Glutathion (GSH) katalysiert. Die Glutathionreduktase zählt zu den wichtigsten Enzymen des Redoxsystems des menschlichen Körpers und ist das zentrale Flavoenzym zur Aufrechterhaltung des intrazellulären Gehalts an reduziertem Glutathion (GSH). Unter Beteiligung von NADPH wird oxidiertes Glutathion in reduziertes Glutathion umgewandelt; dies spielt eine wesentliche Rolle bei der Verhinderung der oxidativen Denaturierung von Hämoglobin, der Aufrechterhaltung der Aktivität von Sulfhydrylproteinen, der Sicherstellung der Reduktionsfähigkeit von Sulfhydrylproteinen sowie der Zellintegrität.

Abbildung 1. Proteinstruktur der GR.

Klinisch-diagnostische Bedeutung

• Physiologische Erhöhung der GR

Intensive körperliche Belastung: Strenge körperliche Aktivität kann die GR-Aktivität deutlich erhöhen; die Rückbildung erfolgt verzögert. Die ALT-Aktivität ist auch 1 Stunde nach Beendigung der Belastung noch um 30–50 % erhöht. Daher sollte vor der Bestimmung der GR auf intensive körperliche Belastung verzichtet werden, um belastungsbedingte Erhöhungen zu vermeiden, die die korrekte Interpretation der Messergebnisse beeinträchtigen.

Mahlzeiten: Die Auswirkungen von Mahlzeiten auf die GR unterliegen interindividuellen Unterschieden. Bei einer kleinen Anzahl von Personen kann die Nahrungsaufnahme die GR-Aktivität geringfügig erhöhen.

Alkoholkonsum: Die Wirkung nach Alkoholaufnahme ist interindividuell unterschiedlich. Eine bestimmte Alkoholmenge kann die GR-Aktivität erhöhen.

Neugeborene: Die GR-Spiegel sind erhöht, etwa 1- bis 3-fach im Vergleich zu gesunden Erwachsenen, überwiegend im Zusammenhang mit Neugeborenenikterus; sie können 3–6 Monate nach der Geburt auf Erwachsenenniveau abfallen.

• Pathologisch erhöhte GR

Lebererkrankungen: Akute Hepatitis, arzneimittelinduzierte Leberschädigung, toxische Hepatitis, chronische Hepatitis, Leberkarzinom, frühe Leberzirrhose usw. gehen häufig mit deutlichen Erhöhungen einher. Bei Patientinnen und Patienten mit akuter infektiöser Hepatitis ist die GR-Aktivität im Serum signifikant erhöht. Im Frühstadium der Leberzirrhose kann die GR aufgrund interindividueller Unterschiede in unterschiedlichem Ausmaß ansteigen; im Spätstadium ist die GR jedoch häufig normal. Beim primären hepatozellulären Karzinom sowie bei ausgedehnten metastatischen Lebertumoren ist die Serum-GR deutlich erhöht.

Funktionen

GSH ist ein Antioxidans, das -SH-Gruppen in Proteinmolekülen vor Oxidation schützt und die Aktivität von Sulfhydrylproteinen und Enzymen erhält. Unter der Wirkung der Glutathionperoxidase kann GSH das in der Zelle gebildete H₂O₂ zu H₂O reduzieren. Gleichzeitig wird GSH zu oxidiertem Glutathion (GSSG) oxidiert, das unter Katalyse der Glutathionreduktase erneut zu GSH reduziert wird. Somit reduziert die Glutathionreduktase oxidiertes Glutathion (GSSG) zu reduziertem Glutathion (GSH) und ist eines der Schlüsselenzyme des Glutathion-Redoxzyklus (bei Insekten wird GR üblicherweise durch TrxR ersetzt). Die Glutathionreduktase katalysiert die NADPH-abhängige Reduktion von GSSG zu GSH und trägt zur Aufrechterhaltung des GSH/GSSG-Verhältnisses im Organismus bei. Sie spielt eine Schlüsselrolle bei der Eliminierung reaktiver Sauerstoffspezies im Rahmen der oxidativen Stressreaktion. Darüber hinaus ist GR am Ascorbinsäure-Glutathion-Zyklus beteiligt. Glutathionreduktase ist in vielen Geweben verteilt und kann ausreichende intrazelluläre Spiegel an reduziertem Glutathion (GSH) aufrechterhalten. Ein Mangel an Glutathionreduktase macht Zellen empfindlicher gegenüber Oxidanzien und Antibiotika.

Gängige Messprinzipien:

Glutathionreduktase katalysiert die NADPH-abhängige Reduktion von GSSG zur Regeneration von GSH; gleichzeitig wird NADPH zu NADP⁺ dehydriert. NADPH weist ein charakteristisches Absorptionsmaximum bei 340 nm auf, während NADP⁺ bei dieser Wellenlänge keine Absorption zeigt. Der NADPH-Verbrauch wird durch Messung der Abnahme der Absorption bei 340 nm bestimmt; aus der Abnahmerate wird die Aktivität der Glutathionreduktase berechnet.

Klinische Bedeutung

Bei Patientinnen und Patienten mit Leberschädigung kann die Bestimmung der Glutathionreduktase helfen zu beurteilen, ob das Glutathion-basierte antioxidative System des Körpers funktionsfähig ist. Eine verminderte Glutathionreduktase weist darauf hin, dass die Entgiftungs- und antioxidative Kapazität der Hepatozyten reduziert ist; die Supplementierung von exogenem GSH kann die Erholung unterstützen. Normale oder erhöhte Glutathionreduktase spricht für eine normale hepatische Entgiftungsfunktion, sodass eine Supplementierung von exogenem GSH nicht erforderlich ist. Darüber hinaus kann GSH Sulfhydrylgruppen bestimmter Proteine schützen, z. B. die Sulfhydrylgruppen der Erythrozytenmembran vor oxidativen Schäden, die Integrität der Erythrozytenmembran bewahren und die normale Struktur und Funktion der roten Blutkörperchen aufrechterhalten. Daher reagieren Erythrozyten sehr empfindlich auf einen GSH-Mangel. In Leberfunktionstests ist ein Anstieg des indirekten Bilirubins häufig mit einer Abnahme oder Erschöpfung von GSH assoziiert.