Hexokinase (ADP-abhängig)

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Einführung

Hexokinase (HK) ist eine Transferase mit geringer Substratspezifität; sie wird durch Glucose-6-phosphat und ADP gehemmt, weist einen niedrigen Km (Michaelis-Konstante) und eine hohe Affinität auf und kann daher auf ein breites Spektrum von Sechs-Kohlenstoff-Zuckern wirken.

Klassifikation

Es sind vier verschiedene Hexokinase-Typen bekannt, die durch unterschiedliche Gene auf verschiedenen Chromosomen reguliert werden; beim Menschen wird beispielsweise Hexokinase I durch ein Gen auf Chromosom 10, Hexokinase II durch ein Gen auf Chromosom 2, Hexokinase III durch ein Gen auf Chromosom 5 und Hexokinase IV durch ein Gen auf Chromosom 7 (auch als Glucokinase bezeichnet) kontrolliert. (Hinweis: In den letzten Jahren haben Forschende genomische Ansätze genutzt, um Hexokinase-Gene in verschiedenen Wirbeltierarten und nah verwandten Spezies zu charakterisieren, und dabei ein ähnliches HK-Gen identifiziert, das als Hexokinase Structural Domain Protein 1 (HKDC1) bezeichnet wird und als fünfte Hexokinase gilt.)

Chemische Zusammensetzung

• In der Biochemie sind Kinasen eine Enzymklasse, die Phosphatgruppen von einem energiereichen Donormolekül auf ein spezifisches Zielmolekül (Substrat) übertragen; dieser Prozess wird als Phosphorylierung bezeichnet.
• Allgemein dient die Phosphorylierung dazu, das Substratmolekül zu „aktivieren“ bzw. „energetisieren“, indem dessen Energie erhöht wird, sodass es an nachfolgenden Reaktionen mit negativer Änderung der freien Energie teilnehmen kann. Alle Kinasen erfordern die Anwesenheit eines zweiwertigen Metallions (z. B. Mg²⁺ oder Mn²⁺), das als Stabilisator der energiereichen Bindungen des Donormoleküls wirkt und die Phosphorylierung ermöglicht.
• Die größte Kinase-Gruppe sind Proteinkinasen. Proteinkinasen wirken auf spezifische Proteine und verändern deren Aktivität. Diese Kinasen spielen eine Vielzahl von Rollen in der zellulären Signalübertragung und den komplexen Lebensprozessen der Zelle.

Reaktionsablauf

Hexokinase kann die Phosphorylierungsreaktion von ATP an der 6-Position der Hexose katalysieren. Der Reaktionsablauf ist:

Hexose + ATP → Hexose-6-phosphat + ADP

Die Affinität zu α-D-Glucose ist hoch (Km = 1×10^-5 M), und auch die Phosphorylierung anderer Hexosen ist möglich. Das Gleichgewicht dieser Reaktion ist nach rechts verschoben. ΔG°' = 4,0 kcal. Das Enzym ist in Zellen, die Zucker als Energiequelle nutzen, weit verbreitet, kommt jedoch am häufigsten in Hefe, Leber, Muskel und Gehirn vor. Das Enzym kann kristallisiert werden. Das Molekulargewicht beträgt etwa 96.000 (Hefe-Hexokinase). Es kann durch Mg²⁺ aktiviert werden, kann jedoch durch HS-Reagenzien gehemmt werden. Tierische Hexokinase liegt als Isoenzym vor.

Assoziation mit Mitochondrien

Hexokinase I und II können über eine spezifische Bindung an ein Porin bzw. einen spannungsabhängigen Anionenkanal (Voltage-Dependent Anion Channel, VDAC) physisch an die äußere Oberfläche der äußeren Mitochondrienmembran binden. Diese Assoziation verschafft der Hexokinase direkten Zugang zu dem in den Mitochondrien gebildeten ATP, das eines der beiden Substrate der Hexokinase ist. Mitochondriale Hexokinase ist in schnell proliferierenden malignen Tumorzellen stark erhöht, mit Konzentrationen bis zu 200-fach höher als in Normalgeweben. Es wurde gezeigt, dass mitochondriengebundene Hexokinase die treibende Kraft[5] für die extrem hohen glykolytischen Raten ist, die in Tumorzellen unter aeroben Bedingungen stattfinden.

Mangel

Ein Hexokinase-Mangel ist eine genetische autosomal-rezessive Erkrankung, die eine chronische hämolytische Anämie verursacht. Die chronische hämolytische Anämie wird durch eine Mutation im HK-Gen verursacht, das für das HK-Enzym kodiert. Die Mutation führt zu einer verminderten HK-Aktivität und damit zu einem Hexokinase-Mangel.