Hexokinase

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Hexokinase (HK) ist eine Transferase mit geringer Spezifität. Sie wird durch Glucose-6-phosphat und ADP gehemmt. Sie weist einen niedrigen Km-Wert (Michaelis-Konstante) und eine hohe Affinität auf. Sie besitzt eine ausgeprägte Affinität zu einer Vielzahl von Sechs-Kohlenstoff-Zuckern.

Abbildung 1. Struktur der Hexokinase.

Klassifikationen

Es sind vier unterschiedliche Hexokinase-Typen bekannt, die durch verschiedene Gene auf unterschiedlichen Chromosomen kodiert werden. Am Beispiel des Menschen: Hexokinase II wird durch ein Gen auf Chromosom 2 kodiert, Hexokinase III durch ein Gen auf Chromosom 5 und Hexokinase IV durch ein Gen auf Chromosom 7 (auch als Glucokinase bezeichnet). (Hinweis: In den letzten Jahren haben Forschende mithilfe genomischer Methoden die Hexokinase-Gene verschiedener Wirbeltierarten und nah verwandter Spezies charakterisiert und dabei ähnliche HK-Gene identifiziert, die als Hexokinase-Domänenprotein 1 (HKDC1) bezeichnet werden und als fünfter Hexokinase-Typ gelten. Die Gene HKI und HKDC1 sind endständig hintereinander angeordnet, was darauf hindeutet, dass sie durch Tandem-Genduplikationsereignisse entstanden sind.)

Abbildung 1. Struktur der Hexokinase 1.

Chemische Zusammensetzung

Allgemein dient die Phosphorylierung dazu, das Substratmolekül zu „aktivieren“ bzw. „reaktionsfähig zu machen“, indem dessen Energie erhöht wird, sodass es an nachfolgenden Reaktionen mit negativer Änderung der freien Enthalpie teilnehmen kann. Alle Kinasen benötigen ein zweiwertiges Metallion (z. B. Mg²⁺ oder Mn²⁺), das die energiereiche Bindung des Donormoleküls stabilisiert und die Phosphorylierung ermöglicht. Die größte Gruppe der Kinasen sind Proteinkinasen. Proteinkinasen wirken auf spezifische Proteine und verändern deren Aktivität. Diese Kinasen spielen eine zentrale Rolle in der zellulären Signaltransduktion und den damit verbundenen komplexen biologischen Prozessen. Andere Kinasen wirken auf kleine Moleküle (Lipide, Zucker, Aminosäuren, Nukleoside usw.), entweder zur Signalübermittlung oder zur Vorbereitung auf verschiedene biochemische Reaktionen im Stoffwechsel. Die ursprüngliche Bedeutung von „Kinase“ bezieht sich auf ein Enzym, das ein Substratmolekül „aktiviert“; im Allgemeinen bezeichnet der Begriff daher ein Enzym, das eine Phosphatgruppe von einem Nukleosidtriphosphat auf ein Akzeptormolekül überträgt. Das Akzeptormolekül wird durch die Übertragung dieser Phosphatgruppe energetisch aktiviert (wird instabiler). Viele Kinasen übertragen Phosphatgruppen von NTP; wie jedoch im von Jensen angeführten Beispiel beschrieben, können Kinasen mitunter auch Phosphatgruppen von AMP und Pyrophosphat übertragen. Obwohl AMP und Pyrophosphat im Allgemeinen nicht als energiereiche Verbindungen gelten, sind „hochenergetisch“ und „niedrigenergetisch“ relative Begriffe ohne absoluten Maßstab. Im Vergleich zu Phosphorylasen, die anorganisches Phosphat als Phosphatgruppendonor verwenden, sind AMP und Pyrophosphat offensichtlich ebenfalls „hochenergetisch“.

Reaktionsprozess

Es handelt sich um ein Enzym, das die Phosphorylierungsreaktion von ATP an der 6-Position von Hexosen katalysiert. Der Reaktionsablauf lautet:

Hexose + ATP → Hexose-6-phosphat + ADP

Es besitzt eine hohe Affinität zu α-D-Glucose (Km = 1×10^-5 M) und kann auch andere Hexosen phosphorylieren. Das Gleichgewicht dieser Reaktion ist nach rechts verschoben. △G°’ = 4,0 kcal. Dieses Enzym ist in Zellen, die Zucker als Energiequelle nutzen, weit verbreitet, kommt jedoch besonders reichlich in Hefe, Leber, Muskel und Gehirn vor. Das Enzym kann kristallisiert werden. Das Molekulargewicht beträgt etwa 96.000 (Hefe-Hexokinase). Es kann durch Mg²⁺ und K aktiviert werden, wird jedoch durch HS-Reagenzien gehemmt. Tierische Hexokinase liegt als Isoenzym vor.

In der Glykolyse

Glucose ist insofern einzigartig, als sie von allen Zellen zur ATP-Bildung genutzt werden kann – unabhängig davon, ob molekularer Sauerstoff (O₂) vorhanden ist. Der erste Schritt der Glykolyse ist die Phosphorylierung von Glucose durch Hexokinase.

Abbildung 3. Glucose wird durch Hexokinase phosphoryliert.

Klinische Bedeutung

Ein Hexokinase-Mangel ist eine hereditäre autosomal-rezessive Erkrankung, die eine chronische hämolytische Anämie verursachen kann. Die chronische hämolytische Anämie wird durch Mutationen im HK-Gen verursacht, das für das HK-Enzym kodiert. Diese Mutation führt zu einer verminderten HK-Aktivität und damit zu einem Hexokinase-Mangel.