HGPRT (Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase)

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Einleitung

Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRT) ist ein genetisch exprimiertes Enzym im menschlichen Körper. HGPRT ist eine Transferase, die die Umwandlung von Hypoxanthin zu Inosinsäure (IMP) sowie die Reaktion von Guanin zu Guanosinmonophosphat katalysiert. Beide Reaktionen beinhalten die Übertragung von Nukleosid-5-Phosphat von PRPP auf Purin. HGPRT spielt eine wichtige Rolle im Nukleotid-Salvage-Syntheseweg.

Abbildung 1. Struktur von HGPRT.

Katalytische Reaktionen

HGPRT dient der Rückgewinnung (Salvage) von Purinen aus abgebauter DNA, um diese erneut in Purinbiosynthesewege einzuschleusen. In dieser Funktion katalysiert es die Reaktion zwischen Guanin und Phosphoribosylpyrophosphat (PRPP) zur Bildung von GMP oder zwischen Hypoxanthin und Phosphoribosylpyrophosphat (PRPP) zur Bildung von Inosinmonophosphat. Vergleichende Homologiemodellierungen dieses Enzyms deuten darauf hin, dass unter allen rechnerisch gescreenten Verbindungen Pentamidin, 1,3-Dinitroadamantan, Aciclovir sowie Aciclovir-Analoga höhere Bindungsaffinitäten als das tatsächliche Substrat (Guanosinmonophosphat) aufwiesen.

Funktionen

• HGPRT ist ein multifunktionales und funktionell diverses Enzym. Es wird primär zur Katalyse der Übertragung von Glycosiden und Glycosylaten zwischen Hypoxanthin-Guanin-Phosphat-Konjugaten genutzt und erfüllt in einer Vielzahl von Organismen wichtige physiologische Funktionen.
• HGPRT wirkt horizontal durch katalytische und regulatorische Aktivität und vertikal durch bedeutsame inhibitorische Effekte, die Apoptose und Proliferation hemmen. Darüber hinaus spielt es eine wichtige Rolle im zellulären Glukosestoffwechsel, indem es die Synthese und den Metabolismus intrazellulärer Zucker hemmt und dadurch den glykämischen Gehalt auf zellulärer Ebene verbessert.

Als regulatorischer Faktor

• HGPRT ist ein wichtiger Regulator des zellulären Glukosestoffwechsels und zudem zentral für die Regulation des Glykan-Spiegels. Es hemmt die Synthese und den Metabolismus intrazellulärer Glykane und fördert einen gesunden zellulären Metabolismus. Darüber hinaus spielt HGPRT eine wichtige Rolle bei Entzündungsreaktionen und in onkologischen Prozessen. Es kann die Aktivität inflammatorischer Zellen hemmen, dadurch die Entwicklung von Entzündungen unterdrücken, eine Verschlechterung von Läsionen verhindern und die Krebsinzidenz reduzieren.
• HGPRT ist ein multifunktionales und diverses Enzym, das eine wichtige Rolle im Zuckerstoffwechsel, in der Entzündungsantwort und in onkologischen Prozessen spielt.

Rolle bei Erkrankungen

Mutationen im Gen führen zu Hyperurikämie. Mindestens 67 krankheitsverursachende Mutationen in diesem Gen wurden identifiziert:

• Bei einigen Männern liegt ein partieller HGPRT-Mangel (bis zu 20 % verminderte Enzymaktivität) vor, der zu erhöhten Harnsäurespiegeln im Blut führt und die Entwicklung einer Gichtarthritis sowie die Bildung von Harnsäuresteinen im Harntrakt begünstigt. Diese Erkrankung wird als Kelley-Seegmiller-Syndrom bezeichnet.
• Die HPRT-Expression auf mRNA- und Proteinebene wird durch den Hypoxie-induzierbaren Faktor 1 (HIF1A) induziert. HIF-1 ist ein Transkriptionsfaktor, der eine Reihe zellulärer Antworten steuert, die der Anpassung an Sauerstoffmangel dienen. Dieser Befund legt nahe, dass HPRT ein kritischer Signalweg ist, der unter hypoxischen Bedingungen – wie sie in pathologischen Situationen wie der Myokardischämie auftreten – zur Erhaltung der Purinnukleotid-Ressourcen der Zelle beiträgt.
• Einige Mutationen wurden mit Gicht in Zusammenhang gebracht, deren Risiko bei Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase-Mangel erhöht ist.

Zusammenfassung

HGPRT ist ein zytoplasmatisches Enzym, das im Körper weit verbreitet vorkommt. Es ist nicht nur am Salvage-Syntheseweg der Purinbasen beteiligt, sondern steht auch im Zusammenhang mit dem Metabolismus von Purin-Arzneistoffen und ist ein Schlüsselenzym bei der Regulation der pharmakologischen Wirkungen und toxischen Reaktionen dieser Arzneimittel. Mutationen des entsprechenden Gens können die Enzymaktivität beeinflussen, was nicht nur zur Entstehung metabolischer Erkrankungen mit unterschiedlichen klinischen Manifestationen führen kann, sondern auch den in-vivo-Metabolismus von Purin-Arzneistoffen beeinflusst. Gleichzeitig ist HGPRT als Housekeeping-Gen ein Zielgen für die Diagnostik zahlreicher Erkrankungen.