HGPRT

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Einführungen

Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRT) ist ein genetisch übersetztes Enzym im menschlichen Körper. HGPRT ist eine Transferase, die die Umwandlung von Hypoxanthin in Inosinmonophosphat (IMP) und die Reaktion von Guanin zu Guanosinmonophosphat katalysiert. Beide Reaktionen beinhalten den Transfer von Nukleosid-5-Phosphat von PRPP zu Purin. HGPRT spielt eine wichtige Rolle im Nukleotid-Reparatur-Syntheseweg.

Abbildung 1. Struktur von HGPRT.

Katalytische Reaktionen

HGPRT funktioniert, um Purine aus abgebauter DNA zu retten, um sie wieder in die Purin-Synthesewege einzuführen. In dieser Rolle katalysiert es die Reaktion zwischen Guanin und Phosphoribosylpyrophosphat (PRPP), um GMP zu bilden, oder zwischen Hypoxanthin und Phosphoribosylpyrophosphat (PRPP), um Inosinmonophosphat zu bilden. Vergleichende Homologiemodellierung dieses Enzyms legt nahe, dass unter allen rechnerisch gesichteten Verbindungen Pentamidin, 1,3-Dinitroadamantane, Aciclovir und Analoga von Aciclovir höhere Bindungsaffinitäten als das echte Substrat (Guanosinmonophosphat) aufwiesen.

Funktionen

• HGPRT ist ein multifunktionales und funktionell diverses Enzym. Es wird hauptsächlich verwendet, um den Transfer von Glykosiden und Glykosylaten zwischen Hypoxanthin-Guanin-Phosphat-Konjugaten zu katalysieren und hat wichtige physiologische Funktionen in einer Vielzahl von Organismen.
• HGPRT funktioniert horizontal, indem es katalytische Aktivität und regulatorische Aktivität hat, und vertikal, indem es wichtige hemmende Effekte hat, die Apoptose und Proliferation hemmen. Darüber hinaus spielt es auch eine wichtige Rolle im zellulären Glukosestoffwechsel, indem es die Synthese und den Metabolismus von intrazellulären Zuckern hemmt, wodurch der glykämische Gehalt auf zellulärer Ebene verbessert wird.

Als regulatorischer Faktor

• HGPRT ist ein wichtiger Regulator des zellulären Glukosestoffwechsels und spielt auch eine Schlüsselrolle bei der Regulierung des Glykanlevels. Es hemmt die Synthese und den Metabolismus von intrazellulären Glykane und fördert einen gesunden zellulären Stoffwechsel. Darüber hinaus spielt HGPRT auch eine wichtige Rolle in entzündlichen Reaktionen und Krebsprozessen. Es kann die Aktivität von Entzündungszellen hemmen, wodurch die Entwicklung von Entzündungen unterdrückt, die Verschlechterung von Läsionen verhindert und die Inzidenz von Krebs verringert wird.
• HGPRT ist ein multifunktionales und diverses Enzym, das eine wichtige Rolle im Zuckerstoffwechsel, in der entzündlichen Reaktion und in Krebsprozessen spielt.

Rolle bei Krankheiten

Mutationen im Gen führen zu Hyperurikämie. Mindestens 67 krankheitsverursachende Mutationen in diesem Gen wurden entdeckt:

• Einige Männer haben eine partielle (bis zu 20% weniger Aktivität des Enzyms) HGPRT-Defizienz, die hohe Harnsäurespiegel im Blut verursacht, was zur Entwicklung von Gichtarthritis und zur Bildung von Harnsäuresteinen im Harntrakt führt. Dieser Zustand wurde als Kelley–Seegmiller-Syndrom bezeichnet.
• Die HPRT-Expression auf mRNA- und Proteinebene wird durch den hypoxieinduzierbaren Faktor 1 (HIF1A) induziert. HIF-1 ist ein Transkriptionsfaktor, der eine Reihe von zellulären Reaktionen steuert, die zur Anpassung während des Sauerstoffmangels verwendet werden. Diese Erkenntnis impliziert, dass HPRT ein kritischer Weg ist, der hilft, die Purinnukleotidressourcen der Zelle unter hypoxischen Bedingungen, wie sie in Pathologien wie Myokardischämie vorkommen, zu erhalten.
• Einige Mutationen wurden mit Gicht in Verbindung gebracht, deren Risiko bei einer Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase-Defizienz erhöht ist.

Zusammenfassung

HGPRT ist ein zytoplasmatisches Enzym, das im Körper weit verbreitet ist. Es ist nicht nur am reparativen Syntheseweg von Purinbasen beteiligt, sondern auch am Metabolismus von Purinmedikamenten und ist ein Schlüsselenzym bei der Regulierung der pharmakologischen Wirkungen und toxischen Reaktionen dieser Medikamente. Die tatsächliche Mutation seines Gens kann die Enzymaktivität beeinflussen, was nicht nur zur Entstehung von Stoffwechselerkrankungen mit unterschiedlichen klinischen Manifestationen führen kann, sondern auch den Metabolismus von Purinmedikamenten in vivo beeinflussen kann. Gleichzeitig ist HGPRT als Hauskeeping-Gen ein Zielgen für die Diagnose vieler Krankheiten.