HSV-1 TK

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Übersicht

Enzyme, die in Säugetierzellen nicht vorhanden sind, sind in einigen Viren, Bakterien oder Pilzen vorhanden, und diese Enzyme katalysieren die Umwandlung von nicht-toxischen oder niedrig-toxischen Vorläufermedikamenten in hoch-toxische Medikamente. Da menschliche Zellen das Enzymsystem zur Katalyse von Vorläufermedikamenten nicht besitzen, werden Vorläufermedikamente nur in Tumorzellen aktiviert, die mit Suizidgenen (d.h. medikamentensensiblen Genen) transfiziert sind, ohne normale Zellen zu schädigen. Die Suizidgentherapie ist der Transfer solcher Gene in Tumorzellen, um sie metabolisch empfindlich gegenüber dem Vorläufermedikament zu machen. Wenn das Suizidgen in die Tumorzelle übertragen wird, ist die Toxizität des Vorläufermedikaments für die Behandlung des Patienten auf die transformierte Zelle und deren Mikroumgebung beschränkt, ohne signifikante systemische Toxizität. Darüber hinaus können Suizidgene untransfizierte Tumorzellen, die benachbart zu transfizierten Zellen liegen, durch einen Bystander-Effekt abtöten. Der Bystander-Effekt wurde in Tumorzellen mit mehr Gap Junctions oder Zellkanälen als ausgeprägter befunden.

Suizidgene

Die bisher identifizierten Hauptsuizidgene umfassen: das Gen der Thymidinkinase des Herpes-simplex-Virus (HSV-TK), das Gen der Cytidin-Deaminase, das Gen der Thymidinkinase des Varizella-Zoster-Virus, das Gen der Nitroreductase von E. coli, das Gen der Guanosin-Xanthin-Phosphat-Ribosyltransferase von E. coli und die Gene der Desoxyribose von E. coli usw. Das am meisten untersuchte Gen ist das HSV-TK-Gen.

HSV-TK

HSV-TK, die Thymidinkinase des Herpes-simplex-Virus, ist ein häufig verwendetes Suizidgen in der Forschung zur Onkogen-Therapie. Das Gen der Thymidinkinase des Herpes-simplex-Virus (HSV-TK) funktioniert, weil bestimmte spezifische Enzymprotein-Gene wie HSV-TK und CD-Gene Enzymproteine kodieren, die einige nicht-toxische oder niedrig-toxische Prodrugs in starke zytotoxische Substanzen umwandeln können, die Tumorzellen abtöten. Diese Gene sind auch als Suizidgene bekannt.

Antivirale Mittel

Die Thymidinkinase aus Herpesviren ist eine Unterfamilie der Thymidinkinasen. Sie ist in mit Herpesviren infizierten Zellen vorhanden und wird verwendet, um eine Reihe von antiviralen Medikamenten gegen Herpesvirusinfektionen zu aktivieren, und ist daher speziell auf die Behandlung ausgerichtet, die nur infizierte Zellen angreift.

Solche antiviralen Mittel umfassen:

• Purinalkaloide von Guanin: Acyclovir, Famciclovir, Ganciclovir, Penciclovir, Vaxilovir, Valganciclovir
• Adenosin
• Pyrimidinanaloga von Uridin: Idoxuridin, Trifluridin
• Bromovudin

Mutationen im Gen, das die Thymidinkinase in Herpesviren kodiert, können dem Virus eine Resistenz gegen Acyclovir verleihen. Alternative Medikamente, die in diesen Fällen verfügbar sind, umfassen andere Guaninanaloga wie Famciclovir, Valacyclovir und Penciclovir.

Suizidgen-vermittelte gezielte Tumortherapie

Die von dem HSV-TK-Gen kodierte Thymidinkinase phosphoryliert nicht nur Thymidin, sondern auch Purin-Pentosidin und verschiedene Nukleosidanaloga, die von intrazellulären Kinasen nicht phosphoryliert werden können, wie acyclische Guanosin- und Uridin-Derivate. Acyclic Guanosin- und Uridin-Derivate werden von der Thymidinkinase zu Monophosphaten phosphoryliert, die dann von intrazellulären Kinasen zu Diphosphaten und Triphosphaten phosphoryliert werden, die die DNA-Polymerase hemmen und somit die zelluläre DNA-Synthese blockieren. Das HSV-TK-Gen wird als Suizidgen verwendet, um Tumoren zu transfizieren, und acyclische Guanosin- oder Uridin-Derivate können zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden. Studien haben gezeigt, dass das HSV-TK-Gen effektiv Prostatakrebs, Eierstockkrebs und Melanom usw. behandeln kann.

Marker-Substrate

Es wird allgemein akzeptiert, dass HSV-TK-Marker-Substrate über eine Vielzahl von Zellmembrantransportern, insbesondere Peptidtransportern, in die Zellen gelangen, und daher spiegelt der Eintritt von HSV-TK-Marker-Substraten in Zielzellen nicht nur die enzymatische Aktivität, sondern auch die Zellmembrantransportaktivitäten wider. Durch die Auswahl der idealen HSV-TK-Marker-Matrix als Sonde und die Wahl eines spezifischen Vektors ist es möglich, das Ziel der Gentherapie sowie die Überwachung der Genexpression und der therapeutischen Wirkung durch Visualisierung zu erreichen.