HSV-1-TK

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Überblick

Enzyme, die in Säugerzellen nicht vorkommen, sind in einigen Viren, Bakterien oder Pilzen vorhanden und katalysieren die Umwandlung nicht toxischer oder gering toxischer Prodrugs in hochtoxische Wirkstoffe. Da menschlichen Zellen das entsprechende Enzymsystem zur Aktivierung von Prodrugs fehlt, werden Prodrugs ausschließlich in Tumorzellen aktiviert, die mit Suizidgenen (d. h. arzneistoffsensibilisierenden Genen) transfiziert wurden, ohne normale Zellen zu schädigen. Unter Suizidgen‑Therapie versteht man die Übertragung solcher Gene in Tumorzellen, um diese metabolisch gegenüber dem Prodrug zu sensibilisieren. Nach Transfer des Suizidgens in die Tumorzelle ist die Toxizität des Prodrugs im Rahmen der Patientenbehandlung auf die transformierte Zelle und ihr Mikromilieu begrenzt, ohne relevante systemische Toxizität. Darüber hinaus können Suizidgene über einen Bystander‑Effekt auch nicht transfizierte Tumorzellen in unmittelbarer Nachbarschaft zu transfizierten Zellen abtöten. Der Bystander‑Effekt ist ausgeprägter in Tumorzellen mit einer höheren Anzahl an Gap Junctions bzw. interzellulären Kanälen.

Suizidgene

Zu den bislang identifizierten wichtigsten Suizidgenen zählen u. a.: das Herpes‑simplex‑Virus‑Thymidinkinase‑Gen (HSV‑TK), das Cytidin‑Deaminase‑Gen, das Varizella‑Zoster‑Virus‑Thymidinkinase‑Gen, das E.-coli‑Nitroreductase‑Gen, das E.-coli‑Guanosin‑Xanthin‑Phosphat‑Ribosyltransferase‑Gen sowie E.-coli‑Desoxyribose‑Gene usw. Das am umfassendsten untersuchte Gen ist das HSV‑TK‑Gen.

HSV‑TK

HSV‑TK (Herpes‑simplex‑Virus‑Thymidinkinase) ist ein häufig verwendetes Suizidgen in der Forschung zur onkologischen Gentherapie. Das Herpes‑simplex‑Virus‑Thymidinkinase‑Gen (HSV‑TK) wirkt, weil bestimmte Enzymprotein‑Gene wie HSV‑TK‑ und CD‑Gene Enzymproteine kodieren, die einige nicht toxische oder gering toxische Prodrugs in stark zytotoxische Substanzen umwandeln können, welche Tumorzellen abtöten. Diese Gene werden auch als Suizidgene bezeichnet.

Antivirale Wirkstoffe

Die Thymidinkinase aus Herpesviren ist eine Unterfamilie der Thymidinkinasen. Sie ist in Herpesvirus‑infizierten Zellen vorhanden und wird zur Aktivierung einer Reihe antiviraler Arzneistoffe gegen Herpesvirusinfektionen genutzt; sie stellt daher ein spezifisches Target für Behandlungen dar, die ausschließlich infizierte Zellen adressieren.

Zu solchen antiviralen Wirkstoffen gehören:

• Purinanaloga von Guanin: Aciclovir, Famciclovir, Ganciclovir, Penciclovir, Vaxilovir, Valganciclovir
• Adenosin
• Pyrimidinanaloga von Uridin: Idoxuridin, Trifluridin
• Bromovudin

Mutationen im Gen, das die Thymidinkinase in Herpesviren kodiert, können eine virale Resistenz gegenüber Aciclovir vermitteln. In solchen Fällen stehen als Alternativtherapeutika andere Guaninanaloga wie Famciclovir, Valaciclovir und Penciclovir zur Verfügung.

Suizidgen‑vermittelte zielgerichtete Tumortherapie

Die durch das HSV‑TK‑Gen kodierte Thymidinkinase phosphoryliert nicht nur Thymidin, sondern auch Purin‑Pentosidin sowie verschiedene Nukleosidanaloga, die durch intrazelluläre Kinasen nicht phosphoryliert werden können, wie azyklische Guanosin‑ und Uridinderivate. Azyklische Guanosin‑ und Uridinderivate werden durch Thymidinkinase zu Monophosphaten phosphoryliert, die anschließend durch intrazelluläre Kinasen zu Di‑ und Triphosphaten phosphoryliert werden; diese hemmen die DNA‑Polymerase und blockieren dadurch die zelluläre DNA‑Synthese. Das HSV‑TK‑Gen wird als Suizidgen zur Transfektion von Tumoren eingesetzt, und azyklische Guanosin‑ oder Uridinderivate können zur Tumortherapie verwendet werden. Studien haben gezeigt, dass das HSV‑TK‑Gen Prostatakarzinom, Ovarialkarzinom und Melanom u. a. wirksam behandeln kann.

Marker‑Substrate

Es ist allgemein anerkannt, dass HSV‑TK‑Marker‑Substrate über verschiedene Zellmembran‑Transporter, insbesondere Peptidtransporter, in Zellen gelangen; daher spiegelt der Eintritt von HSV‑TK‑Marker‑Substraten in Zielzellen nicht nur die Enzymaktivität, sondern auch die Transportaktivität der Zellmembran wider. Durch Auswahl einer idealen HSV‑TK‑Marker‑Matrix als Sonde und die Wahl eines spezifischen Vektors kann sowohl das Ziel der genbasierten Targeting‑Therapie erreicht als auch die Genexpression und der therapeutische Effekt durch Visualisierung überwacht werden.