Hyaluronan-Synthase

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Hyaluronsäure-Synthase (HAS) ist ein Enzymtyp, der in der Plasmamembran lokalisiert ist und spezifisch im Prozess der Synthese von Hyaluronsäure (HA) wirkt. 1993 klonierte DeAngelis mittels Transposon-Mutationsmethode erfolgreich die erste HAS aus Streptokokken der Gruppe A, bezeichnet als spHAS (S. pyogenes HAS), womit die Forschung zur Expression von HAS aus unterschiedlichen Quellen und mit unterschiedlichen Funktionen eingeleitet wurde. 1996 bestätigten vier Labore in den USA nahezu zeitgleich die HAS-cDNAs von Eukaryoten und belegten damit, dass das humane HAS-Gen eine Multigenfamilie ist, die drei Isoenzyme kodiert: HAS1, HAS2 und HAS3. Die schrittweise Erforschung eukaryotischer HAS hat die Biosynthese von HA maßgeblich vorangetrieben. Inzwischen ist in einigen Säugerzellen und anderen eukaryotischen Zellen die Synthese von HA über ein einzelnes HAS-Protein realisierbar. Derzeit ist HA ein Produkt der durch HAS katalysierten Synthese, und entsprechende Zubereitungen werden in der klinischen Praxis breit eingesetzt. Das Enzym HAS, das eine Schlüsselrolle in der Synthese humaner HA spielt, ist jedoch hinsichtlich seiner biologischen Funktion und klinischen Anwendung erst in eine neue Phase von Forschung und Implementierung eingetreten.

Abbildung 1. Proteinstruktur der Hyaluronsäure-Synthase.

Biologische Aktivität

Die Expression von HAS in unterschiedlichen Entwicklungsstadien. Wissenschaftler haben die Expression von HAS in verschiedenen Entwicklungsstadien des menschlichen Körpers mittels natürlich vorkommender Mutationen, transgener Technologien und Gen-Knockout-Technologien untersucht und festgestellt, dass die einzelnen HAS-Isoenzyme im Prozess der HA-Synthese unterschiedliche Rollen einnehmen. HAS1 wird über den gesamten Lebensverlauf exprimiert. Obwohl die Menge der von ihr katalysierten hochmolekularen HA in verschiedenen Zellen sehr gering ist, ist sie für die Aufrechterhaltung der normalen Körperfunktion essenziell. HAS2 wird während der embryonalen Entwicklung deutlich exprimiert. Die von ihr katalysierte hochmolekulare HA spielt eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Gewebestruktur und des Flüssigkeitshaushalts und ist von großer Bedeutung für die Ausdehnung und das Wachstum von Körpergewebe. HAS3 wird in vielen Geweben im späten Embryonalstadium und im Erwachsenenalter exprimiert. Sie kann spontan in der perizellulären Matrix wirken und an HA-Rezeptoren auf der Zelloberfläche binden, um Signalkaskaden zu stimulieren und vielfältige intrazelluläre physiologische Effekte auszulösen.

Klinische Anwendung

Die Anwendung von HA im pharmazeutischen Bereich befindet sich im Aufschwung. Als Schlüsselenzym der HA-Synthese hat HAS breite Aufmerksamkeit erlangt.

• Die durch HAS synthetisierte HA ist eine äußerst wichtige Quelle von HA in den menschlichen Lebensprozessen. Sie trägt zur Aufrechterhaltung der Gewebestruktur und des Flüssigkeitshaushalts bei und spielt eine wichtige Rolle bei der Gewebeausdehnung und dem Gewebewachstum. HA kann zudem zur Steigerung der Wirksamkeit von Arzneimitteln beitragen, indem sie als Wirkstoffträger fungiert, und weist damit breite Anwendungsperspektiven auf.
• Beteiligung am Wundheilungsprozess.
• Die durch HAS synthetisierte HA kann die Reparatur von Weichgewebe-, Knorpelgewebe- und Knochengewebeschäden fördern und besitzt daher ein breites medizinisches Potenzial für die Behandlung von Verbrennungen sowie für die Rekonstruktion von Knochenschäden.
• Behandlung des Trockenen Auges, von Gelenkfunktionsstörungen und anderen Knochenerkrankungen sowie von immunassoziierten Funktionsstörungen nach der Geburt.
• HAS kann die dynamische Synthese von HA regulieren, die Zellmigration steuern und phosphorhaltige Epithelzellen reparieren. Es wurden klinische Versuche unternommen, HAS-Gene zur Behandlung von Erkrankungen einzusetzen. Unter pathologischen Bedingungen wird die HA-Synthese durch Anpassung des HAS-mRNA-Spiegels gehemmt, wodurch das Gleichgewicht der extrazellulären Matrix aufrechterhalten und Veränderungen des intra- und extrazellulären osmotischen Drucks, die durch eine unzureichende HA-Synthese verursacht werden, reguliert werden.

Rolle bei der Krebsmetastasierung

• HAS kann in allen Stadien der Krebsmetastasierung eine Rolle spielen. Durch die Produktion antiadhäsiver HA kann HAS Tumorzellen aus dem primären Tumorverband freisetzen. Während der Gefäßinvasion oder Extravasation fördert die Interaktion der durch HAS produzierten HA mit Rezeptoren wie CD44 oder RHAMM zelluläre Veränderungen und ermöglicht es Krebszellen, in das Blutgefäß- oder Lymphsystem einzudringen. Während der Passage in diesen Systemen schützt die durch HAS produzierte HA Krebszellen vor physikalischen Schäden. Schließlich produziert HAS bei der Etablierung metastatischer Erkrankungen HA, sodass Krebszellen mit körpereigenen Zellen an sekundären Lokalisationen interagieren und eigenständig Tumoren bilden können.