IMPDH2

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Einleitung

Die IMP-Dehydrogenase 2 ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym der de-novo-Biosynthese von Guanin-Nukleotiden. Sie ist damit an der Aufrechterhaltung der zellulären Guanin-Desoxy- und Ribonukleotid-Pools beteiligt, die für die DNA- und RNA-Synthese erforderlich sind. IMPDH2 katalysiert die NAD-abhängige Oxidation von Inosin-5'-monophosphat zu Xanthosin-5'-monophosphat, das anschließend zu Guanosin-5'-monophosphat umgewandelt wird. IMPDH2 wurde als intrazelluläres Target des Naturstoffs Sanglifehrin A identifiziert.

Abbildung 1. Struktur von IMPDH2.

Struktur und Funktion

IMPDH ist ein tetrameres Enzym, das aus monomeren Untereinheiten mit einem Molekulargewicht von etwa 55 kDa [5] besteht und üblicherweise aus 400–500 Aminosäureresten aufgebaut ist. Dargestellt ist eine Visualisierung des aktiven Zentrums mit Bindung von IMP und NAD. Gezeigt werden die Schlüsselreste des Proteins (weiß) sowie das katalytische Cystein (cyan). Die gestrichelten Linien kennzeichnen polare Kontakte. Die meisten IMPDH-Monomere enthalten zwei strukturelle Domänen: eine katalytische (β/α)8-Fassdomäne, wobei sich das aktive Zentrum in einer Schleife am C-terminalen Ende des Fasses befindet, sowie eine Subdomäne, bestehend aus zwei repetitiven Cystathionin-β-Synthase-(CBS)-Domänen, die in die Dehydrogenase-Sequenz inseriert sind.

Als Tumor-Target

IMPDH2 katalysiert die geschwindigkeitsbestimmende Reaktion der de-novo-GTP-Biosynthese am IMP-metabolischen Verzweigungspunkt. Die IMPDH-Aktivität war in allen untersuchten Rattenhepato­men gegenüber der normalen Leber erhöht, und der Anstieg korrelierte positiv mit der Zunahme der Tumorwachstumsraten. Durch Messung der metabolischen Flüsse konnte gezeigt werden, dass die Ausprägung des proliferativen Programms intakter Krebszellen mit einer bevorzugten Kanalisierung von IMP in die Guanylat-Biosynthese verknüpft ist. Die Hemmung der IMPDH durch Tiazofurin und die Abnahme des GTP-Pools in K562-humanen leukämischen Zellen führten zur Downregulation der Protoonkogene c-Ki-ras und c-myc und induzierten eine erythroide Differenzierung. Tiazofurin zeigte in vivo einen therapeutischen Effekt bei Ratten mit Hepatom 3924A sowie in klinischen Studien bei Patientinnen und Patienten mit refraktärer Leukämie. In diesen Studien wies Tiazofurin im Vergleich zu Normalgeweben eine selektive Toxizität gegenüber neoplastischen Zellen auf. Damit ist IMPDH ein sensibles Target für die onkologische Chemotherapie.

Katalytischer Mechanismus

Der Mechanismus der IMP-Dehydrogenase umfasst eine Abfolge von zwei unterschiedlichen chemischen Reaktionen wie folgt:
(1) eine schnelle Redoxreaktion mit Hydridtransfer auf NAD+ zur Bildung von NADH und eines enzymgebundenen XMP-Intermediats (E-XMP*).
(2) ein Hydrolyseschritt zur Freisetzung von XMP aus dem Enzym. IMP bindet an das aktive Zentrum, und ein konservierter Cysteinrest greift die 2-Position des Purinrings an. Anschließend wird das Hydridion von der C2-Position auf NAD+ übertragen, und das E-XMP*-Intermediat wird gebildet.

Klinische Bedeutung

Dieses Gen ist in einigen Neoplasien hochreguliert, was darauf hindeutet, dass es eine Rolle bei der malignen Transformation spielen könnte. Die Synthese von Guanin-Nukleotiden ist essenziell für die Aufrechterhaltung der normalen Zellfunktion und des Zellwachstums und ist zudem wichtig für die Aufrechterhaltung der Zellproliferation und von Immunantworten. Es wurde festgestellt, dass die IMPDH-Expression in einigen Tumorgeweben und Zelllinien erhöht ist. B- und T-Lymphozyten zeigen eine Abhängigkeit von IMPDH für eine normale Aktivierung und Funktion und weisen eine hochregulierte IMPDH-Expression auf. Daher wird IMPDH als Arzneimittel-Target für immunsuppressive Therapien und die onkologische Chemotherapie adressiert.