IMPDH2

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IMP-Dehydrogenase 2 ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym in der de novo Guanin-Nukleotid-Biosynthese. Es ist somit an der Aufrechterhaltung der zellulären Guanin-Deoxy- und Ribonukleotid-Pools beteiligt, die für die DNA- und RNA-Synthese benötigt werden. IMPDH2 katalysiert die NAD-abhängige Oxidation von Inosin-5'-monophosphat zu Xanthin-5'-monophosphat, das dann in Guanosin-5'-monophosphat umgewandelt wird. IMPDH2 wurde als intrazelluläres Ziel des Naturprodukts Sanglifehrin A identifiziert.

Abbildung 1. Struktur von IMPDH2.

Struktur und Funktion

IMPDH ist ein tetrameres Enzym, das aus einer monomeren Untereinheit mit einem Molekulargewicht von etwa 55 kDa [5] besteht, die normalerweise aus 400-500 Resten zusammengesetzt ist. Eine visuelle Darstellung der aktiven Stelle mit IMP- und NAD-Bindung. Die Schlüsselmoleküle des Proteins (weiß) und die katalytische Cystein (cyan) sind dargestellt. Die gestrichelten Linien zeigen polare Kontakte an. Die meisten IMPDH-Monomere enthalten zwei strukturelle Domänen: eine katalytische (β/α) 8-Fass-Strukturdomain mit der aktiven Stelle, die sich in einer Schleife am C-terminalen Ende des Fasses befindet, und eine sub-strukturelle Domäne, die aus zwei sich wiederholenden Cystathionin-β-Synthase (CBS) Strukturdomen besteht, die in die Dehydrogenase-Sequenz eingefügt sind.

Als Tumorziel

IMPDH2 katalysiert die geschwindigkeitsbestimmende Reaktion der de novo GTP-Biosynthese am IMP-Stoffwechselzweig. Die Aktivität von IMPDH war in allen untersuchten Rattenhepatomen höher als in der normalen Leber, und der Anstieg korrelierte positiv mit der Zunahme der Tumorwachstumsraten. Durch die Messung der metabolischen Flüsse wurde gezeigt, dass die Expression des proliferativen Programms intakter Krebszellen mit der bevorzugten Kanalisierung von IMP in die Guanylat-Biosynthese verbunden ist. Die Hemmung von IMPDH durch Tiazofurin und der Rückgang des GTP-Pools in K562 menschlichen leukämischen Zellen führten zur Herunterregulierung der c-Ki-ras- und c-myc-Protoonkogene und induzierten erythroidale Differenzierung. Tiazofurin zeigte eine therapeutische Wirkung in vivo bei Ratten mit Hepatoma 3924A und in klinischen Studien bei Patienten mit refraktärer Leukämie. In diesen Studien zeigte Tiazofurin eine selektive Toxizität gegenüber neoplastischen Zellen im Vergleich zu normalem Gewebe. Somit ist IMPDH ein sensibles Ziel für die Krebschemotherapie.

Katalytischer Mechanismus

Der Mechanismus der IMP-Dehydrogenase umfasst eine Reihe von zwei unterschiedlichen chemischen Reaktionen wie folgt:
(1) eine schnelle Redoxreaktion, die den Transfer von Hydrid zu NAD+ umfasst, um NADH und ein enzymgebundenes XMP-Intermediat (E-XMP*) zu erzeugen.
(2) ein Hydrolyse-Schritt, um XMP vom Enzym freizusetzen. IMP bindet an die aktive Stelle und ein konserviertes Cystein-Rest greift die 2-Position des Purinrings an. Das Wasserstoffanion wird dann von der C2-Position auf NAD+ übertragen und das E-XMP*-Intermediat wird gebildet.

Klinische Bedeutung

Dieses Gen ist in einigen Neoplasmen hochreguliert, was darauf hindeutet, dass es eine Rolle bei der malignen Transformation spielen könnte. Die Guanin-Nukleotid-Synthese ist entscheidend für die Aufrechterhaltung der normalen Zellfunktion und -wachstum und ist auch wichtig für die Aufrechterhaltung der Zellproliferation und Immunantworten. Die IMPDH-Expression wurde in einigen Tumorgeweben und Zelllinien als hochreguliert festgestellt. B- und T-Lymphozyten zeigen eine Abhängigkeit von IMPDH für die normale Aktivierung und Funktion und zeigen eine hochregulierte IMPDH-Expression. Daher wurde IMPDH als Ziel für immunosuppressive und Krebschemotherapie angesprochen.