Mannosidase

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Mannosidase ist ein Enzym, das Mannose hydrolysiert. Eine Familie von Mannosidasen ist zudem für die Prozessierung neu gebildeter Glykoproteine im endoplasmatischen Retikulum zu reifen Glykoproteinen mit hochgradig heterogenen, komplexen Glykanen (Complex-Type-Glykane) verantwortlich. Die Protein‑N‑Glykosylierung wird durch eine Vielzahl von Enzymen reguliert. Unterschiedliche Typen von Glykosidasen und Glykosyltransferasen katalysieren die Zucker‑Modifikation im Rahmen der Protein‑N‑Glykosylierung. Die α‑Mannosidase ist eine zentrale Glykosidase mit zahlreichen Mitgliedern. Sie spielt eine wesentliche Rolle bei der Umwandlung von Glykanen vom High‑Mannose‑Typ in komplexe Strukturen, indem sie Mannosereste abspaltet.

Abbildung 1. Proteinstruktur der Mannosidase.

Klassifikationen

Die am N‑Glykosylierungsprozess beteiligten Mannosidasen lassen sich entsprechend der Position der von ihnen katalysierten Hydrolysebindung in α‑Mannosidase und β‑Mannosidase einteilen; sie sind an der Hydrolyse von Mannose‑α‑1,2‑ sowie α‑1,3‑, α‑1,6‑ und β‑1,4‑glykosidischen Bindungen beteiligt. Bislang wurden mehr als zwanzig α‑Mannosidase‑cDNAs kloniert, davon sechs aus dem Menschen. α‑Mannosidase kommt überwiegend im endoplasmatischen Retikulum, im Golgi‑Apparat, in Lysosomen und weiteren Organellen des Zytoplasmas vor. Ihre Funktion besteht darin, die unterschiedlich verknüpften Mannosereste an den Enden der Oligosaccharidstruktur zu spalten und so synthetische N‑Oligosaccharide vom High‑Mannose‑Typ, komplexe und heterogene Strukturen zu bilden. Basierend auf Substratspezifität, Enzym‑Molekulargewicht, konservierten Sequenzdomänen und Empfindlichkeit gegenüber Alkaloid‑Inhibition teilte Moremen die identifizierten α‑Mannosidasen in zwei Hauptkategorien ein: I und II.

Die Rolle der Mannosidase im Prozess der Glykosylierung

Die N‑Glykosylierung ist ein Prozess, bei dem Oligosaccharide durch im endoplasmatischen Retikulum lokalisierte, von Glykosyltransferasen katalysierte Reaktionen an die Aminogruppe von Asparaginresten sekretorischer Proteine und membranständiger Proteine gebunden werden. Das heißt: Während der Synthese der Proteinpeptidkette am Ribosom des rauen endoplasmatischen Retikulums kann, sobald die Triplet‑Sequenz Asn‑Xaa‑Ser/Thr (Xaa steht für alle Aminosäurereste außer Prolin) vorliegt, die Glykosylierung an dieser Stelle initiiert werden. Beim Eintritt der Peptidkette in das Lumen des endoplasmatischen Retikulums kann die N‑Zuckerkette durch an der ER‑Membran lokalisierte Prozessierungsenzyme getrimmt und zu einem High‑Mannose‑Typ verarbeitet werden. Anschließend gelangt sie in den Golgi‑Apparat und wird dort durch membranassoziierte Enzyme weiter prozessiert und synthetisiert. In wenigen Fällen dient auch die Sequenz Asn‑Xaa‑Cys als Glykosylierungsstelle. An der N‑Glykosylierung sind zahlreiche Enzyme beteiligt, vor allem Glykosyltransferasen und Glykosidasen. Erstere übertragen den Monosaccharidanteil eines aktivierten Donors (in der Regel NDP‑Zucker) auf eine Akzeptorsubstanz, z. B. Zucker, Proteine oder Lipide; die katalytische Aktivität der letzteren besteht im Trimmen verschiedener Zuckergruppen an der Zuckerkettenstruktur von Glykoproteinen. Gemeinsam vervollständigen sie die N‑Glykosylierung. Im Folgenden werden vor allem einige Eigenschaften der α‑Mannosidase innerhalb der Glykosidasen zusammengefasst. Die Funktion unterschiedlicher α‑Mannosidase‑Typen besteht darin, die unterschiedlich verknüpften Mannosylgruppen in der Zuckerkettenstruktur von Glykoproteinen zu trimmen. Sie ist nicht nur für die Reifung von N‑Glykanen erforderlich, sondern auch an deren Abbau beteiligt.

α‑Mannosidase‑assoziierte Erkrankungen

Bislang wurden beim Menschen neun Erkrankungen identifiziert, die mit dem Glykosylierungsprozess in Zusammenhang stehen; es handelt sich durchweg um autosomal‑rezessive Erkrankungen. Das Trimmen in den einzelnen Schritten der N‑Glykosylierungsreifung und des Abbaus wird jeweils durch spezifische Enzyme katalysiert. Ein Mangel oder eine unzureichende Aktivität eines Enzyms in einem beliebigen Schritt kann zu einer unvollständigen Glykosylierung intrazellulärer und sekretierter Glykoproteine führen und pathologische Symptome einer kongenitalen Störung der Glykosylierung verursachen. Zu den derzeit bekannten Erkrankungen, die durch eine Dysfunktion der α‑Mannosidase verursacht werden, zählen die kongenitale dyserythropoetische Anämie Typ II sowie die α‑Mannosidose (α‑Mannosidosis).

Abbildung 2. Die Alpha‑Mannosidose ist eine lysosomale Speicherkrankheit.