Thymidin-Phosphorylase

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Einführungen

Thymidin-Phosphorylase (TP) gehört zur Familie der Glycosyltransferasen, speziell zu den Pentosyltransferasen. Thymidin-Phosphorylase ist am Purin- und Pyrimidinmetabolismus sowie an anderen Stoffwechselwegen beteiligt. Variationen in der Thymidin-Phosphorylase und dem TYMP-Gen, das sie kodiert, wurden mit dem Syndrom der mitochondrialen neurogastrointestinalen Enzephalopathie (MNGIE) und Blasenkrebs in Verbindung gebracht.

Struktur

TP ist ein homodimeres Enzym mit einem Molekulargewicht von etwa 48 kDa. Die Struktur von TP wurde umfassend untersucht und besteht aus zwei strukturellen Domänen: einer N-terminalen Domäne und einer C-terminalen Domäne. Die aktive Stelle von TP befindet sich in der Spalte zwischen diesen beiden strukturellen Domänen, was es ermöglicht, Thymidin und andere Substrate aufzunehmen. Die aktive Stelle enthält mehrere Aminosäuren, die für die katalytische Aktivität von TP unerlässlich sind, darunter Histidin, Aspartat und Serin.

Mechanismus

Thymidin-Phosphorylase katalysiert die reversible Phosphorylierung von Thymidin, Deoxyuridin und deren Analoga (außer Deoxycytidin) zu ihren jeweiligen Basen (Thymin/Uracil) und 2-Desoxyribose 1-Phosphat. Das Enzym folgt einem sequenziellen Mechanismus, wobei das Phosphat vor dem Thymidin (oder Deoxyuridin usw.) bindet und das 2-Desoxyribose 1-Phosphat nach der stickstoffhaltigen Base verlässt. Thymidin bindet in einer hochenergetischen Konformation, in der die glykosidische Bindung schwächer wird, während das Phosphat die C1-Position des Riboseringes angreift. Das Enzym kann dann 1-Phosphat-Desoxyribose an andere stickstoffhaltige Basen übertragen.

Funktion

Thymidin-Phosphorylase spielt eine Schlüsselrolle im Pyrimidin-Salvage, um Nukleoside nach dem Abbau von DNA/RNA wiederherzustellen. Obwohl die Reaktion, die es zwischen Thymidin/Deoxyuridin und deren jeweiligen Basen katalysiert, reversibel ist, besteht die Hauptfunktion des Enzyms darin, zu katabolisieren.

Anwendungen

TP hat verschiedene Anwendungen in verschiedenen Bereichen, einschließlich der Krebstherapie und der diagnostischen Bildgebung. Eine wichtige Anwendung von TP ist in der Krebstherapie, wo es als Ziel für die Chemotherapie verwendet wird. Mehrere Nukleosidanaloga, einschließlich 5-FU und Capecitabin, werden zur Behandlung verschiedener Krebsarten, einschließlich Brust- und Dickdarmkrebs, eingesetzt. Diese Medikamente werden von TP in ihre aktiven Formen umgewandelt und anschließend in die DNA eingebaut, was zu DNA-Schäden und Zelltod führt. Darüber hinaus wird TP für die diagnostische Bildgebung mit Positronen-Emissions-Tomographie (PET) verwendet.

Klinische Bedeutung

Thymidin-Phosphorylase hat sich auch als duale Rolle in der Entwicklung und Behandlung von Krebs herausgestellt. Die angiogene Aktivität dieses Enzyms fördert das Tumorwachstum, und Studien haben gezeigt, dass Thymidin-Phosphorylase in malignen Tumoren (einschließlich Krebs des Ösophagus, Magens, Kolorektums, Pankreas und der Lunge) viel höher exprimiert und aktiver ist als in angrenzenden nicht-tumorösen Geweben. Thymidin-Phosphorylase in diesen Karzinomen wird durch die Zytokine Interferon-γ und TNF-α hochreguliert, die von entzündlichen Zellen während der Wundheilung freigesetzt werden. Das Enzym wird auch durch niedrige Sauerstoffwerte und niedrige pH-Umgebungen hochreguliert, um die Vaskularisierung in hypoxischen Regionen zu steuern.

Schlussfolgerungen

Zusammenfassend ist Thymidin-Phosphorylase ein wichtiges Enzym, das am Metabolismus von Thymidin und Folsäure beteiligt ist. TP kann in der Krebstherapie und der diagnostischen Bildgebung angewendet werden und hat klinische Implikationen für das Krebswachstum und die Arzneimittelresistenz. Darüber hinaus wurde TP mit verschiedenen entzündlichen Erkrankungen in Verbindung gebracht, was darauf hindeutet, dass die Hemmung von TP eine potenzielle therapeutische Strategie für diese Erkrankungen sein könnte. Studien zu TP liefern weiterhin Einblicke in die Mechanismen von Krebs und Entzündungen, mit potenziellen Implikationen für die Entwicklung neuer Therapien.