FBP

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Einführungen

Fructose 1,6-bisphosphatase (FBPase) ist ein Schlüsselenzym in der Gluconeogenese. Es ist ein potenzielles Ziel für die Behandlung von Typ-II-Diabetes. Das Protein ist auch mit einer seltenen erblichen Stoffwechselerkrankung assoziiert, bei der einige Krebszellen die Aktivität von FBPase nicht aufweisen, was die Glykolyse fördert und den Warburg-Effekt erleichtert. Daher besteht Interesse sowohl an der Hemmung des Enzyms (zur Behandlung von Diabetes) als auch an der Wiederherstellung seiner Aktivität (bei verwandten Krebserkrankungen). Das Säugetierenzym ist tetramer und wird kompetitiv durch Fructose 2,6-diphosphat gehemmt und negativ allosterisch durch AMP reguliert. Diese allosterische Regulation erfordert einen Informationsaustausch zwischen der AMP-Bindungsstelle und der aktiven Stelle des Enzyms.

Struktur

Die Faltung der Fructose-1,6-bisphosphatase von Schweinen wurde als identisch mit der von Inositol-1-Phosphatase (IMPase) festgestellt. Inositol-Polyphosphat-1-Phosphatase (IPPase), IMPase und FBPase teilen sich ein Sequenzmotiv (Asp-Pro-Ile/Leu-Asp-Gly/Ser-Thr/Ser), das nachgewiesen wurde, um Metallionen zu binden und an der Katalyse teilzunehmen. Dieses Motiv findet sich auch in den entfernt verwandten homologen IMPase von Pilzen, Bakterien und Hefen. Es wurde vorgeschlagen, dass diese Proteine eine alte strukturell konservierte Familie definieren, die an verschiedenen Stoffwechselwegen beteiligt ist, einschließlich Inositol-Signalgebung, Gluconeogenese, Sulfatassimilation und möglicherweise Quinonstoffwechsel.

FBPase und Diabetes

Die Hemmung von FBPase wurde als potenzielle Therapie für Typ-II-Diabetes vorgeschlagen. Bei dieser Krankheit ist die Gluconeogenese ein wichtiger Faktor, der zur Glukoseüberlastung beiträgt. Die Reduzierung dieses Überschusses würde die Pathologie im Zusammenhang mit hohen Glukosekonzentrationen im Blut und in Geweben lindern. FBPase ist ein attraktives Ziel, da ihre Hemmung nur die Gluconeogenese und nicht die Glykolyse beeinflussen würde. Darüber hinaus deutet die Präsenz einer natürlichen metabolischen Regulation des Enzyms darauf hin, dass es möglich ist, die Wirkung von AMP nachzuahmen, indem man seine Aktivität erheblich reduziert. Daher konzentrieren sich die Bemühungen zur Arzneimittelentdeckung darauf, Moleküle zu identifizieren, die AMP-Bindungsstellen erkennen und eine metamorphe Hemmung von FBPase induzieren, jedoch nicht mit anderen adenosin-nukleotidbindenden Enzymen interagieren. Einige dieser Moleküle haben gezeigt, dass sie antidiabetische Eigenschaften in zellulären und tierischen Modellen besitzen. Kürzlich wurde gezeigt, dass das weit verbreitete Medikament Metformin zur Behandlung von Typ-II-Diabetes (zumindest teilweise) durch die Hemmung von FBPase wirkt, höchstwahrscheinlich durch Wechselwirkungen mit der AMP-Bindungsstelle.

FBPase und Tumoren

Die weit verbreitete Herunterregulierung von FBP1 fördert das Tumorwachstum. Metabolische Umprogrammierung wurde als eines der charakteristischen Merkmale von Tumoren definiert. FBP1 wurde seit mehr als 60 Jahren entdeckt und gereinigt, und viele Studien haben berichtet, dass das gluconeogenetische, geschwindigkeitsbestimmende Enzym FBP1 eine wichtige Rolle bei der Bildung und dem Fortschreiten mehrerer Tumoren spielt. FBP1 wird auch als potenzieller Marker und prognostischer Marker für Krebs angesehen. Darüber hinaus haben mehrere Studien gezeigt, dass niedrige FBP1-Spiegel mit niedriger Krebsüberlebensrate und hohen Rückfallraten assoziiert sind. In einigen spezifischen Tumoren, wie z.B. Brustkrebs-Hirnmetastasen, ist FBP1 hochreguliert, aber der Mechanismus ist unklar. Studien haben gezeigt, dass die FBP2-Expression in Gliomen im Allgemeinen reduziert ist und dass eine niedrige FBP2-Expression mit einer niedrigen Gliomüberlebensrate assoziiert ist. Die ektopische Expression von FBP2 aktiviert den AMPK-Signalweg, hemmt den Akt-mTOR-Signalweg und den Glukosestoffwechsel, fördert die Apoptose und hemmt die Zellproliferation.