Aurora-Kinasen sind eine wichtige Klasse von Serin/Threonin-Kinasen, die für die Regulierung der Zellmitose verantwortlich sind. In verschiedenen Modellorganismen sind Struktur und Funktion jedes Familienmitglieds der Aurora-Kinasen hochgradig konserviert. In den letzten Jahren, mit der kontinuierlichen Vertiefung der verwandten Forschung zu Aurora-Kinasen, haben die Menschen allmählich die wichtigen Funktionen der Aurora-Kinasen in der Zellmitose und der Tumorbildung erkannt. In der Zellmitose sind Aurora-Kinasen an mehreren Ereignissen beteiligt, wie der Reifung und Trennung der Zentrosomen, der Bildung und Aufrechterhaltung des Spindelapparats, der Chromosomtrennung und der Zytokinese. Abnormal exprimierte Aurora-Kinasen verursachen oft eine große Anzahl von Anomalien in Zellen während der Mitose. Darüber hinaus sind Aurora-Kinasen auch am Prozess der Tumorbildung beteiligt. Es wurde festgestellt, dass einige kleine Moleküle, die auf Deaurora abzielen, signifikante antitumorale Effekte haben.

Einführungen

Bis heute wurden drei Aurora-Kinasen in Säugetierzellen identifiziert. Neben der Betrachtung als mitotische Regulatoren haben diese drei Kinasen aufgrund ihrer erhöhten Expressionsprofile in vielen menschlichen Krebserkrankungen großes Interesse im Bereich der Krebsforschung geweckt. Die menschliche Aurora-Kinase hat eine ähnliche Domänenstruktur, mit einer N-terminalen Domäne von 39–129 Resten Länge, einer verwandten Ser/Thr-Protein-Kinase-Domäne und einer kürzeren C-terminalen Domäne, die 15-20 Reste enthält. Die N-terminalen Domänen der drei Proteine weisen eine geringe Sequenzkonservierung auf, was die Selektivität der Protein-Protein-Interaktionen bestimmt.

Aurora-Kinase-Familie

Das menschliche Genom enthält drei Mitglieder der Aurora-Kinase-Familie: Aurora A-Kinase, Aurora B-Kinase und Aurora C-Kinase. In allen untersuchten Arten befinden sich die drei mitotischen Aurora-Kinasen zu verschiedenen Zeitpunkten der Mitose im Zentrosom. Konservierte C-terminale katalytische Domäne. Ihre N-terminalen Domänen zeigen jedoch große Unterschiede in Größe und Sequenz. Aurora A- und Aurora B-Kinasen spielen eine wichtige Rolle in der Mitose. Aurora A-Kinase ist an der Reifung und Isolation der Zentrosomen beteiligt und reguliert somit die Bildung und Stabilität des Spindelapparats. Aurora B-Kinase ist ein chromosomales Passagierprotein, das die Chromosomensegregation und Zytokinese reguliert. Obwohl es Hinweise darauf gibt, dass Aurora C ein chromosomales Passagierprotein sein könnte, ist seine zelluläre Funktion unbekannt.

Aurora A-Kinase

Aurora-Kinase A, auch bekannt als Serin/Threonin-Protein-Kinase 6, ist ein Enzym, das durch das AURKA-Gen beim Menschen kodiert wird. Aurora A ist ein Mitglied der mitotischen Serin/Threonin-Kinase-Familie. Sie ist mit wichtigen Prozessen in der Mitose und Meiose verbunden, und ihre normale Funktion ist für eine gesunde Zellproliferation notwendig. Aurora A wird durch eine oder mehrere Phosphorylierungen aktiviert und ihre Aktivität erreicht ihren Höhepunkt während des Übergangs von der G2- zur M-Phase des Zellzyklus.

Abbildung 1. Proteinstruktur der Aurora-Kinase A.

Klinische Bedeutung

Aurora A-Störungen sind mit einer hohen Inzidenz von Krebs verbunden. Zum Beispiel zeigte eine Studie, dass Aurora A in 94 % des invasiven Gewebewachstums bei Brustkrebs überexprimiert war, während die Aurora A-Expression im umgebenden gesunden Gewebe normal war. Es wurde auch gezeigt, dass Aurora A an der epithelial-mesenchymalen Transition und der neuroendokrinen Transdifferenzierung von Prostatakrebszellen bei aggressiven Erkrankungen beteiligt ist. Aurora A-Störungen können Krebs verursachen, da Aurora A erforderlich ist, um die Zytokinese abzuschließen. Wenn eine Zelle mit der Mitose beginnt und ihre DNA repliziert, aber dann nicht in zwei separate Zellen teilt, wird sie aneuploid, was bedeutet, dass sie mehr Chromosomen als normale Chromosomen enthält. Aneuploidie ist ein Merkmal vieler bösartiger Tumoren. In der Regel wird das Expressionsniveau von Aurora A durch das Tumorsuppressorprotein p53 kontrolliert.

Aurora B-Kinase

Aurora B-Kinase ist ein Protein, das eine Rolle bei der Anheftung der mitotischen Spindeln an die Zentromere spielt. Die Chromosomensegregation während der Mitose und Meiose wird durch Kinasen und Phosphatasen reguliert. Aurora-Kinasen binden an Mikrotubuli während der Chromosomenbewegung und -trennung. Aurora-Kinase B ist in Mikrotubuli in der Nähe von Tieren und Pflanzen lokalisiert, insbesondere in speziellen Mikrotubuli, die als K-Fasern bezeichnet werden, während Aurora-Kinase A im Zentrosom lokalisiert ist.

Referenz:

1. Sen S; et al. A putative serine/threonine kinase encoding gene BTAK on chromosome 20q13 is amplified and overexpressed in human breast cancer cell lines. Oncogene. 1997, 14 (18): 2195–200.