Aurora-Kinasen sind eine wichtige Klasse von Serin/Threonin-Kinasen, die für die Regulation der Zellmitose verantwortlich sind. In verschiedenen Modellorganismen sind Struktur und Funktion jedes Familienmitglieds der Aurora-Kinasen hoch konserviert. In den letzten Jahren hat man mit der kontinuierlichen Vertiefung der einschlägigen Forschung zu Aurora-Kinasen zunehmend die wesentlichen Funktionen dieser Kinasen in der Zellmitose und der Tumorentstehung erkannt. Während der Zellmitose sind Aurora-Kinasen an mehreren Ereignissen beteiligt, darunter Zentrosomenreifung und -separation, Spindelaufbau und -erhalt, Chromosomentrennung sowie Zytokinese. Eine aberrante Expression von Aurora-Kinasen führt häufig zu einer Vielzahl mitotischer Zellaberrationen. Darüber hinaus sind Aurora-Kinasen auch an der Tumorentstehung beteiligt. Es wurde festgestellt, dass bestimmte niedermolekulare Substanzen, die auf Aurora-Kinasen abzielen, signifikante antitumorale Effekte aufweisen.

Einführung

Bis heute wurden in Säugerzellen drei Aurora-Kinasen identifiziert. Neben ihrer Rolle als mitotische Regulatoren haben diese drei Kinasen aufgrund ihrer erhöhten Expressionsprofile in vielen humanen Tumoren großes Interesse in der onkologischen Forschung geweckt. Die humanen Aurora-Kinasen weisen eine ähnliche Domänenstruktur auf, bestehend aus einer N-terminalen Domäne mit einer Länge von 39–129 Aminosäureresten, einer zugehörigen Ser/Thr-Proteinkinase-Domäne sowie einer kürzeren C-terminalen Domäne mit 15–20 Aminosäureresten. Die N-terminalen Domänen der drei Proteine zeigen eine geringe Sequenzkonservierung, was die Selektivität von Protein-Protein-Interaktionen bestimmt.

Aurora-Kinase-Familie

Das humane Genom umfasst drei Mitglieder der Aurora-Kinase-Familie: Aurora-A-Kinase, Aurora-B-Kinase und Aurora-C-Kinase. In allen untersuchten Spezies sind die drei mitotischen Aurora-Kinasen in unterschiedlichen Stadien der Mitose am Zentrosom lokalisiert. Sie besitzen eine konservierte C-terminale katalytische Domäne. Ihre N-terminalen Domänen unterscheiden sich jedoch deutlich in Größe und Sequenz. Aurora-A- und Aurora-B-Kinasen spielen eine wesentliche Rolle in der Mitose. Aurora-A-Kinase ist an der Zentrosomenreifung und -separation beteiligt und reguliert dadurch den Aufbau und die Stabilität der Spindel. Aurora-B-Kinase ist ein Chromosomal-Passenger-Protein, das die Chromosomensegregation und die Zytokinese reguliert. Obwohl Hinweise darauf vorliegen, dass Aurora C ebenfalls ein Chromosomal-Passenger-Protein sein könnte, ist seine zelluläre Funktion bislang unbekannt.

Aurora-A-Kinase

Aurora-Kinase A, auch als Serin/Threonin-Proteinkinase 6 bezeichnet, ist ein Enzym, das beim Menschen durch das Gen AURKA kodiert wird. Aurora A ist ein Mitglied der mitotischen Serin/Threonin-Kinase-Familie. Sie ist an wichtigen Prozessen der Mitose und Meiose beteiligt, und ihre normale Funktion ist für eine gesunde Zellproliferation erforderlich. Aurora A wird durch eine oder mehrere Phosphorylierungen aktiviert, und ihre Aktivität erreicht ihren Höhepunkt während des Übergangs von der G2- in die M-Phase des Zellzyklus.

Abbildung 1. Proteinstruktur der Aurora-A-Kinase.

Klinische Bedeutung

Störungen der Aurora-A-Funktion sind mit einer hohen Krebsinzidenz assoziiert. So zeigte beispielsweise eine Studie, dass Aurora A in 94 % der invasiven Gewebewucherungen bei Brustkrebs überexprimiert war, während die Aurora-A-Expression im umgebenden gesunden Gewebe normal war. Zudem wurde gezeigt, dass Aurora A bei aggressiven Erkrankungen an der epithelial-mesenchymalen Transition sowie an der neuroendokrinen Transdifferenzierung von Prostatakarzinomzellen beteiligt ist. Störungen der Aurora-A-Funktion können zur Tumorentstehung beitragen, da Aurora A für den Abschluss der Zytokinese erforderlich ist. Beginnt eine Zelle die Mitose und repliziert ihre DNA, teilt sich jedoch anschließend nicht in zwei separate Zellen, wird sie aneuploid und enthält mehr Chromosomen als normal. Aneuploidie ist ein Merkmal vieler maligner Tumoren. In der Regel wird das Expressionsniveau von Aurora A durch das Tumorsuppressorprotein p53 kontrolliert.

Aurora-B-Kinase

Aurora-B-Kinase ist ein Protein, das eine Rolle bei der Anheftung der mitotischen Spindel an die Zentromere spielt. Die Chromosomensegregation während Mitose und Meiose wird durch Kinasen und Phosphatasen reguliert. Aurora-Kinasen binden während der Chromosomenbewegung und -trennung an Mikrotubuli. Aurora-Kinase B ist an Mikrotubuli in der Nähe von Tieren und Pflanzen lokalisiert, insbesondere an speziellen Mikrotubuli, den sogenannten K-Fasern, während Aurora-Kinase A am Zentrosom lokalisiert ist.

Referenz:

1. Sen S; et al. A putative serine/threonine kinase encoding gene BTAK on chromosome 20q13 is amplified and overexpressed in human breast cancer cell lines. Oncogene. 1997, 14 (18): 2195–200.