Aurora-Kinasen sind eine wichtige Klasse von Serin/Threonin-Kinasen, die für die Regulierung der Zellmitose verantwortlich sind. In verschiedenen Modellorganismen sind Struktur und Funktion jedes Familienmitglieds der Aurora-Kinase hoch konserviert. In den letzten Jahren hat man mit der kontinuierlichen Vertiefung der entsprechenden Forschung zu Aurora-Kinasen allmählich die wichtigen Funktionen der Aurora-Kinasen bei der Zellmitose und Tumorbildung erkannt. Bei der Zellmitose sind Aurora-Kinasen an mehreren Ereignissen beteiligt, wie der Reifung und Trennung des Zentrosoms, der Spindelmontage und -erhaltung, der Chromosomentrennung und der Zytokinese. Abnormal exprimierte Aurora-Kinasen verursachen häufig zahlreiche Anomalien in Zellen während der Mitose. Darüber hinaus sind Aurora-Kinasen auch am Prozess der Tumorbildung beteiligt. Es wurde festgestellt, dass einige kleine Moleküle, die auf Deaurora abzielen, signifikante antitumorale Effekte haben.

Einführungen

Bis heute wurden drei Aurora-Kinasen in Säugetierzellen identifiziert. Neben ihrer Rolle als Mitose-Regulatoren haben diese drei Kinasen aufgrund ihrer erhöhten Expressionsprofile in vielen menschlichen Krebsarten großes Interesse im Bereich der Krebsforschung geweckt. Die menschliche Aurora-Kinase besitzt eine ähnliche Domänenstruktur mit einer N-terminalen Domäne von 39–129 Aminosäuren Länge, einer zugehörigen Ser/Thr-Proteinkinase-Domäne und einer kürzeren C-terminalen Domäne, die 15–20 Aminosäuren enthält. Die N-terminalen Domänen der drei Proteine weisen eine geringe Sequenzkonservierung auf, was die Selektivität der Protein-Protein-Interaktionen bestimmt.

Aurora-Kinase-Familie

Das menschliche Genom enthält drei Mitglieder der Aurora-Kinase-Familie: Aurora A Kinase, Aurora B Kinase und Aurora C Kinase. In allen untersuchten Spezies befinden sich die drei Aurora-Mitosekinasen in verschiedenen Stadien der Mitose im Zentrosom. Konservierte C-terminale katalytische Domäne. Ihre N-terminalen Domänen zeigen jedoch große Unterschiede in Größe und Sequenz. Aurora A und Aurora B Kinasen spielen eine wichtige Rolle bei der Mitose. Aurora A Kinase ist an der Reifung und Isolierung des Zentrosoms beteiligt und reguliert so die Spindelmontage und -stabilität. Aurora B Kinase ist ein chromosomaler Passagierprotein, das die Chromosomentrennung und Zytokinese reguliert. Obwohl es Hinweise darauf gibt, dass Aurora C ein chromosomaler Passagierprotein sein könnte, ist ihre zelluläre Funktion unbekannt.

Aurora A Kinase

Aurora Kinase A, auch bekannt als Serin/Threonin-Proteinkinase 6, ist ein Enzym, das beim Menschen durch das AURKA-Gen kodiert wird. Aurora A ist ein Mitglied der mitotischen Serin/Threonin-Kinase-Familie. Sie ist an wichtigen Prozessen in Mitose und Meiose beteiligt, und ihre normale Funktion ist für eine gesunde Zellproliferation notwendig. Aurora A wird durch eine oder mehrere Phosphorylierungen aktiviert und ihre Aktivität erreicht ihren Höhepunkt während des Übergangs von der G2- zur M-Phase des Zellzyklus.

Abbildung 1. Proteinstruktur der Aurora Kinase A.

Klinische Bedeutung

Störungen von Aurora A stehen im Zusammenhang mit einer hohen Krebsinzidenz. So zeigte beispielsweise eine Studie, dass Aurora A in 94 % des invasiven Gewebewachstums bei Brustkrebs überexprimiert war, während die Aurora A-Expression im umgebenden gesunden Gewebe normal war. Es wurde auch gezeigt, dass Aurora A an der epithelial-mesenchymalen Transition und der neuroendokrinen Transdifferenzierung von Prostatakrebszellen bei aggressiven Erkrankungen beteiligt ist. Störungen von Aurora A können Krebs verursachen, da Aurora A für den Abschluss der Zytokinese erforderlich ist. Wenn eine Zelle die Mitose beginnt und ihre DNA repliziert, sich dann aber nicht in zwei separate Zellen teilt, wird sie aneuploid und enthält mehr Chromosomen als normale Chromosomen. Aneuploidie ist ein Merkmal vieler krebsartiger Tumoren. Normalerweise wird der Expressionsgrad von Aurora A durch das Tumorsuppressorprotein p53 kontrolliert.

Aurora B Kinase

Aurora B Kinase ist ein Protein, das eine Rolle bei der Anheftung der mitotischen Spindeln an die Zentromere spielt. Die Chromosomentrennung während Mitose und Meiose wird durch Kinasen und Phosphatasen reguliert. Aurora-Kinasen binden während der Chromosomenbewegung und -trennung an Mikrotubuli. Aurora Kinase B ist in Mikrotubuli in der Nähe von Tieren und Pflanzen lokalisiert, insbesondere in speziellen Mikrotubuli, die als K-Fasern bezeichnet werden, während Aurora Kinase A im Zentrosom lokalisiert ist.

Referenz:

1. Sen S; et al. Ein mutmaßliches Serin/Threonin-Kinase-kodierendes Gen BTAK auf Chromosom 20q13 ist in menschlichen Brustkrebs-Zelllinien amplifiziert und überexprimiert. Oncogene. 1997, 14 (18): 2195–200.