Als einer der Spindelkontrollpunkte spielt das BUB1-Protein eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Chromosomentrennung und der Reduktion von Aneuploidie während der Mitose. Neben der Sicherstellung einer korrekten Chromosomensegregation ist BUB1 essenziell für die Vermittlung des Zelltods, wenn Chromosomen nicht ordnungsgemäß segregiert werden. Als Plattformprotein des Spindelkontrollpunkts bildet BUB1 die Grundlage für die Rekrutierung und Positionierung weiterer Komponenten des Spindelkontrollpunkts an der Spindel. BUB1 ist maßgeblich an der Assemblierung des Spindle Assembly Checkpoint (SAC) sowie an der Ausrichtung der Chromosomen und der Metaphasenplatte während der Mitose beteiligt. Darüber hinaus übernimmt das BUB1-Gen eine wichtige regulatorische Funktion in biologischen Prozessen wie Zellzyklus und Apoptose. Studien zeigen, dass BUB1 andere zentrale Spindelkontrollpunkt-Proteine durch direkte Interaktion oder in Form von Proteinkomplexen regulieren kann und dadurch den Verlauf des Zellzyklus beeinflusst. Bei Aktivierung des SAC phosphoryliert BUB1 zunächst BUB3, bildet mit diesem einen BUB1‑BUB3‑Komplex und phosphoryliert anschließend CDC20, einen Koaktivator des APC/C. Phosphoryliertes CDC20 führt letztlich zu einer verminderten APC/C‑Aktivität und hemmt damit den Übergang der Zellen von der Metaphase in die Anaphase. Abweichungen des BUB1-Gens können zu phänotypischen Veränderungen der Krebsanfälligkeit beitragen. Eine inaktivierende Mutation des BUB1-Gens ist in humanen Tumoren sehr selten; lediglich in bestimmten Tumoren mit chromosomaler Instabilität und Aneuploidie treten Mutationen in niedriger Frequenz auf. BUB1 ist in verschiedenen humanen Malignomen aberrant exprimiert, darunter kolorektale, gastrale, ösophageale und endometriale Karzinome.

Abbildung 1. Proteinstruktur von BUB1.

BUB1-Gen beim Endometriumkarzinom

Das BUB1-Gen könnte eine wichtige Rolle bei Entstehung, Progression, Prognose und Therapie des Endometriumkarzinoms spielen. Eine bioinformatische Analyse von RNA‑Sequenzierungsdaten zum Endometriumkarzinom aus der TCGA‑Datenbank zeigt, dass BUB1 eines von mehreren zentralen Schlüsselpivotgenen beim Endometriumkarzinom sein könnte. Die Expression des BUB1-Gens ist eng mit dem histopathologischen Typ, dem Differenzierungsgrad und dem Tumorstadium des Endometriumkarzinoms assoziiert. Zwischen endometrioiden und nicht‑endometrioiden Karzinomen bestehen Expressionsunterschiede; in nicht‑endometrioiden Karzinomen ist die BUB1-Expression erhöht. Die Rate der positiven BUB1‑Proteinexpression nimmt in normalem Endometrium, komplex hyperplastischem Endometrium und Endometriumkarzinomgewebe schrittweise ab. Je geringer der Differenzierungsgrad des Endometriumkarzinoms bzw. je fortgeschrittener das klinische Stadium, desto niedriger ist die Positivrate des BUB1‑Proteins; ein Zusammenhang mit dem Vorliegen von Lymphknotenmetastasen wurde jedoch nicht festgestellt. Darüber hinaus ist die Expression von BUB1, mutiertem p53 (Mtp53) und MAD2 in Endometriumkarzinomgeweben negativ korreliert, was als mit der Entstehung und Entwicklung des Endometriumkarzinoms zusammenhängend angesehen wird. Der kombinierte Nachweis von BUB1 und Mtp53 sowie von BUB1 und MAD2 könnte prognostische Relevanz besitzen.

Funktionen

Die Proteinkinase Bub1 erfüllt im Zellzyklus mehrere und teils spezifische Funktionen, insbesondere im SAC und bei der Ausrichtung der Chromosomen in der Metaphase. Die bislang identifizierten Protein‑Interaktionsnetzwerke sind zudem sehr komplex. In eukaryotischen Zellen fungiert der SAC als zentraler Überwachungsmechanismus, der sicherstellt, dass Chromosomen zuverlässig an die nächste Zellgeneration weitergegeben werden. Mehrere Komponenten können die korrekte bipolare Anheftung der Mikrotubuli an die Kinetochoren durch Detektion von Spannung überwachen. Solange auch nur ein einzelnes Kinetochor in tierischen oder pflanzlichen Zellen keine bipolare Mikrotubuli‑Anheftung aufweist, stoppt der SAC den Übergang von der Metaphase zur Anaphase, was eine hochsensitive Signaltransduktionskaskade erfordert. Bub1 gilt als wesentlicher Regulator der SAC‑Bildung und -Signalgebung. Nach Aktivierung des SAC phosphoryliert Bub1 direkt den APC/C‑Koaktivator Cdc20. Diese Phosphorylierung kann zur Bildung eines Komplexes mit Bub3 beitragen, das zuvor durch Bub1 selbst vorphosphoryliert wurde.

Schlussfolgerungen

Zusammenfassend ist BUB1 ein wichtiges Spindelkontrollpunkt‑Protein, das über chromosomale Instabilität und die Weitergabe von Aneuploidie zur Tumorentstehung beitragen kann und dabei eine bedeutende Rolle spielt. Die Rolle von BUB1 in gynäkologischen Tumoren sowie die zugrunde liegenden Mechanismen sollten weiter untersucht werden.

Referenz:

1. Bolanos-Garcia VM; et al. The crystal structure of the N-terminal region of BUB1 provides insight into the mechanism of BUB1 recruitment to kinetochores. Structure. 2009, 17 (1): 105–16.