Als einer der Spindel-Kontrollpunkte spielt das BUBl-Protein eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Chromosomentrennung und der Verringerung von Aneuploidie während der Mitose. Neben der Sicherstellung der korrekten Chromosomenverteilung ist BUB1 essenziell für die Vermittlung des Zelltods, wenn Chromosomen nicht getrennt werden. BUB1 dient als Plattformprotein für den Spindel-Kontrollpunkt und bildet die Grundlage für die Positionierung anderer Komponenten des Spindel-Kontrollpunkts auf der Spindel. BUB1 spielt eine wichtige Rolle bei der Assemblierung des Spindel-Assemblierungs-Kontrollpunkts (SAC) sowie bei der Ausrichtung der Chromosomen und Äquatorialplatten während der Mitose. Darüber hinaus spielt das BUB1-Gen eine bedeutende regulatorische Rolle in biologischen Prozessen wie Zellzyklus und Apoptose. Studien haben gezeigt, dass BUB1 andere wichtige Spindel-Kontrollpunkt-Proteine durch direkte Wirkung oder in Form von Komplexen regulieren kann und dadurch den Verlauf des Zellzyklus beeinflusst. Wenn der SAC aktiviert wird, phosphoryliert BUB1 zunächst BUB3, bildet mit diesem einen BUB1-BUB3-Komplex und phosphoryliert anschließend CDC20, einen Koaktivator von APC/C. Das phosphorylierte CDC20 führt schließlich zu einer Verringerung der APC/C-Aktivität und hemmt so den Übergang der Zellen von der mittleren zur späten Mitose. Eine Anomalie des BUB1-Gens kann zu einer phänotypischen Veränderung der Krebsanfälligkeit führen. Die Inaktivierung durch BUB1-Genmutationen ist bei menschlichen Krebserkrankungen sehr selten, und nur in bestimmten menschlichen Tumoren mit chromosomaler Instabilität und Aneuploidie existieren Mutationen mit niedriger Frequenz. BUB1 ist in einer Vielzahl menschlicher Krebserkrankungen, einschließlich kolorektaler, gastrischer, ösophagealer und endometrialer Karzinome, abnormal exprimiert.

Abbildung 1. Proteinstruktur von BUB1.

BUB1-Gen beim Endometriumkarzinom

Das BUB1-Gen könnte eine wichtige Rolle bei der Entstehung, Entwicklung, Prognose und Behandlung des Endometriumkarzinoms spielen. Bioinformatische Analysen von RNA-Sequenzierungsdaten des Endometriumkarzinoms aus der TCGA-Datenbank zeigen, dass BUB1 eines von mehreren Schlüssel-Genen beim Endometriumkarzinom sein könnte. Die Expression des BUB1-Gens steht in engem Zusammenhang mit dem pathologischen Typ, dem Differenzierungsgrad und dem Tumorstadium des Endometriumkarzinoms. Es gibt einen Unterschied in der Expression zwischen endometrioidem und nicht-endometrioidem Karzinom, wobei die Expression von BUB1 im nicht-endometrioiden Karzinom hoch ist. Die positive Expressionsrate des BUB1-Proteins nimmt im normalen Endometrium, im Endometrium mit komplexer Hyperplasie und im Endometriumkarzinomgewebe allmählich ab. Je niedriger der Differenzierungsgrad des Endometriumkarzinoms oder je später das klinische Stadium, desto niedriger ist die positive Rate des BUB1-Proteins, jedoch war die positive Rate nicht mit dem Vorhandensein oder Fehlen von Lymphknotenmetastasen assoziiert. Darüber hinaus ist die Expression von BUB1, mutiertem p53 (Mtp53)-Protein und MAD2-Protein in Endometriumkarzinomgeweben negativ korreliert, was als mit der Entstehung und Entwicklung des Endometriumkarzinoms in Zusammenhang stehend angesehen wird. Die kombinierte Detektion von BUB1- und Mtp53-Proteinen sowie von BUB1- und MAD2-Proteinen könnte eine gewisse prognostische Bedeutung haben.

Funktionen

Die Proteinkinase Bub1 hat mehrere und einzigartige Funktionen im Zellzyklus, hauptsächlich im SAC und bei der Chromosomenausrichtung in der Metaphase. Die bisher identifizierten Protein-Interaktionsnetzwerke sind ebenfalls sehr komplex. In eukaryotischen Zellen fungiert der SAC als zentrales Überwachungsmechanismus, um sicherzustellen, dass Chromosomen zuverlässig an die nächste Generation weitergegeben werden. Mehrere Komponenten können die korrekte bipolare Verbindung der Mikrotubuli zum Kinetochor durch Spannungserkennung überwachen. Solange bei einem einzelnen Tier oder einer Pflanze eine bipolare Mikrotubuli-Anheftung fehlt, stoppt der SAC den Übergang von der mittleren zur späten Mitose, was einen hochsensitiven Signalweg erfordert. Bub1 gilt als Hauptregulator der SAC-Bildung und -Signalgebung. Nach der SAC-Aktivierung phosphoryliert Bub1 direkt den APC/C-Koaktivator Cdc20. Diese Phosphorylierung kann einen Komplex mit Bub3 bilden, das zuvor von Bub1 selbst phosphoryliert wurde.

Fazit

Zusammenfassend ist BUB1 ein wichtiger Spindel-Kontrollpunkt-Protein, das durch chromosomale Instabilität und Aneuploidie die Tumorentstehung fördert. Es spielt eine bedeutende Rolle. Die Erforschung der Rolle von BUB1 bei gynäkologischen Tumoren und der zugrunde liegenden Mechanismen ist von Bedeutung.

Referenz:

1. Bolanos-Garcia VM; et al. Die Kristallstruktur der N-terminalen Region von BUB1 liefert Einblicke in den Mechanismus der Rekrutierung von BUB1 zu Kinetochoren. Structure. 2009, 17 (1): 105–16.