Als einer der Spindel-Checkpoints spielt das BUBl-Protein eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Chromosomen-Trennung und der Verringerung von Aneuploidie während der Mitose. Neben der Gewährleistung einer korrekten Chromosomen-Segration ist BUB1 entscheidend für die Vermittlung des Zelltods, wenn Chromosomen nicht segregiert sind. BUB1, als Plattform-Protein für den Spindel-Checkpoint, bildet die Grundlage für die Positionierung anderer Komponenten des Spindel-Checkpoints auf der Spindel. BUB1 spielt eine wichtige Rolle bei der Zusammenstellung des Spindel-Assembly-Checkpoints (SAC) und der Ausrichtung von Chromosomen und äquatorialen Platten während der Mitose. Darüber hinaus spielt das BUB1-Gen eine wichtige regulatorische Rolle in biologischen Prozessen wie dem Zellzyklus und der Apoptose. Studien haben gezeigt, dass BUB1 andere wichtige Spindel-Checkpoint-Proteine durch direkte Aktion oder in Form von Komplexen regulieren kann, wodurch der Verlauf des Zellzyklus beeinflusst wird. Wenn der SAC aktiviert wird, phosphoryliert BUB1 zunächst BUB3, bildet einen BUB1-BUB3-Komplex mit ihm und phosphoryliert dann CDC20, einen Co-Aktivator von APC/C. Phosphoryliertes CDC20 führt schließlich zu einer Verringerung der APC/C-Aktivität, wodurch die Zellen daran gehindert werden, von der mittleren in die späte Mitose überzugehen. Die Abnormalität des BUB1-Gens kann zu einer phänotypischen Veränderung in der Krebsanfälligkeit führen. Die Inaktivierung von BUB1-Genmutationen ist in menschlichen Krebserkrankungen sehr selten, und es existieren nur Mutationen mit niedriger Frequenz in bestimmten menschlichen Tumoren mit chromosomaler Instabilität und Aneuploidie. BUB1 wird in einer Vielzahl von menschlichen Krebserkrankungen abnormal exprimiert, einschließlich kolorektaler, Magen-, Speiseröhren- und Endometriumkarzinome.

Abbildung 1. Proteinstruktur von BUB1.

BUB1-Gen im Endometriumkarzinom

Das BUB1-Gen könnte eine wichtige Rolle bei der Entstehung, Entwicklung, Prognose und Behandlung von Endometriumkarzinomen spielen. Bioinformatische Analysen von RNA-Sequenzierungsdaten zu Endometriumkarzinomen in der TCGA-Datenbank zeigen, dass BUB1 eines von mehreren Schlüssel-Pivot-Genen im Endometriumkarzinom sein könnte. Die Expression des BUB1-Gens steht in engem Zusammenhang mit dem pathologischen Typ, dem Differenzierungsgrad und dem Tumorstadium des Endometriumkarzinoms. Es gibt einen Unterschied in der Expression zwischen endometrioidem Krebs und nicht-endometrioidem Krebs, wobei die Expression von BUB1 im nicht-endometrioiden Krebs hoch ist. Die positive Expressionsrate des BUB1-Proteins im normalen Endometrium, im komplexen hyperplastischen Endometrium und im Endometriumkarzinomgewebe nimmt allmählich ab. Je niedriger der Differenzierungsgrad des Endometriumkarzinoms oder je später das klinische Stadium, desto niedriger die positive Rate des BUB1-Proteins, jedoch war die positive Rate nicht mit dem Vorhandensein oder Fehlen von Lymphknotenmetastasen verbunden. Darüber hinaus ist die Expression von BUB1, mutantem p53 (Mtp53)-Protein und MAD2-Protein in Endometriumkarzinomgeweben negativ korreliert, was als mit der Entstehung und Entwicklung von Endometriumkarzinomen in Verbindung stehend angesehen wird. Die kombinierte Detektion von BUB1 und Mtp53-Proteinen sowie von BUB1 und MAD2-Proteinen könnte eine gewisse prognostische Bedeutung haben.

Funktionen

Die Proteinkinase Bub1 hat mehrere Funktionen und einzigartige Funktionen im Zellzyklus, hauptsächlich im SAC und bei der Ausrichtung der Chromosomen in der Metaphase. Die bisher identifizierten Protein-Interaktionsnetzwerke sind ebenfalls sehr komplex. In eukaryotischen Zellen fungiert der SAC als zentrales Überwachungsmechanismus, um sicherzustellen, dass Chromosomen zuverlässig an die nächste Generation weitergegeben werden. Mehrere Komponenten können die korrekte bipolare Verbindung von Mikrotubuli zu Kinetochoren überwachen, indem sie Spannungen erkennen. Solange ein einzelnes Tier oder eine Pflanze keine bipolare Mikrotubuli-Anheftung aufweist, wird der SAC den Übergang von der Mitte zur späten Phase stoppen, was bedeutet, dass ein hochsensibles Signalweg erforderlich ist. Es wird gesagt, dass Bub1 ein wichtiger Regulator der SAC-Bildung und -Signalgebung ist. Nach der Aktivierung des SAC phosphoryliert Bub1 direkt den APC/C-Coaktivator Cdc20. Diese Phosphorylierung könnte einen Komplex mit Bub3 bilden, das zuvor von Bub1 selbst phosphoryliert wurde.

Schlussfolgerungen

Zusammenfassend ist BUB1 ein wichtiges Spindel-Checkpoint-Protein, das die Rolle spielt, die Tumorentstehung durch chromosomale Instabilität und Aneuploidie zu fördern. Es spielt eine wichtige Rolle. Untersuchen Sie die Rolle von BUB1 in gynäkologischen Tumoren und verwandten Mechanismen.

Referenz:

1. Bolanos-Garcia VM; et al. The crystal structure of the N-terminal region of BUB1 provides insight into the mechanism of BUB1 recruitment to kinetochores. Structure. 2009, 17 (1): 105–16.