Caseinkinase 2 (CK2) ist eine hochkonservierte, Serin/Threonin-spezifische Proteinkinase, die in zahlreichen Eukaryoten weit verbreitet ist und vielfältige physiologische Funktionen erfüllt. CK2-Holoenzyme sind Heterotetramere, bestehend aus zwei katalytischen α‑Untereinheiten und zwei regulatorischen β‑Untereinheiten; CK2-Monomere können jedoch ebenfalls bestimmte physiologische Funktionen unabhängig ausüben. Pflanzliche CK2 gehört überwiegend zu einer Multigenfamilie. CK2 ist eine typische Multi-Substrat-Proteinkinase mit Hunderten von Substraten. CK2 ist für die Zellviabilität essenziell. Vertiefte Untersuchungen haben zudem schrittweise gezeigt, dass CK2 wichtige physiologische Funktionen bei der lichtvermittelten Regulation der Genexpression und der Kontrolle des Blühzeitpunkts, der Regulation der inneren Uhr, stressresistenzbezogenen Signaltransduktionswegen sowie der Embryonalentwicklung der Samen erfüllt. Eine vertiefte Analyse der spezifischen Signalwege, an denen CK2 beteiligt ist, sowie ihrer regulatorischen Mechanismen in Pflanzen ist entscheidend für das Verständnis der CK2-Funktionen.

Einführung

Caseinkinase 2 (CK2) ist eine hochkonservierte, Serin/Threonin-spezifische Proteinkinase, die in verschiedenen Eukaryoten weit verbreitet ist und multiple physiologische Funktionen besitzt. Als eine der frühestidentifizierten Proteinkinasen weist CK2 Hunderte potenzieller Zielstellen auf und ist an zahlreichen wichtigen physiologischen Prozessen beteiligt, darunter die circadiane Uhr, Photoperiodik und Blütenentwicklung bei Pflanzen sowie die Regulation der ABA-/stressassoziierten Genexpression. CK2 besitzt einige charakteristische Merkmale. So ist CK2 acidophil, und ihre Substrate werden bevorzugt an Sequenzmotiven phosphoryliert, die mehrere saure Aminosäuren enthalten. Neben ATP als Phosphatgruppendonor kann CK2 auch GTP zur Bereitstellung von Phosphatgruppen nutzen. CK2 wird nicht durch eigene Phosphorylierung reguliert und ist gegenüber allen derzeit bekannten Second Messengern unempfindlich. Trotz fortlaufend neuer Forschungsergebnisse besteht weiterhin erheblicher Bedarf, CK2 sowie ihre Beteiligung an physiologischen Prozessen und spezifischen Funktionen aus biochemischer und genetischer Perspektive vollständig zu verstehen; über die regulatorischen Mechanismen von CK2 ist bislang nur wenig bekannt. Daher zählt CK2 seit jeher zu den zentralen Forschungsinteressen.

Funktionen

Als hochkonservierte Proteinkinase, die in Tieren, Pflanzen und Pilzen weit verbreitet ist, ist CK2 für die Zellviabilität von entscheidender Bedeutung. CK2 ist in Pflanzen zudem am Zellzyklus beteiligt, ihre Rolle bei der Festlegung des Zellschicksals ist jedoch bislang nicht umfassend untersucht. In Pflanzen ist CK2 an der Regulation der Genexpression im Rahmen der lichtabhängigen Signaltransduktion beteiligt. HY5, ein wichtiger Bestandteil des Lichtsignalwegs in Arabidopsis, fördert maßgeblich die Photomorphogenese und wird durch CK2 reguliert. CK2 kann sicherstellen, dass ein bestimmter Anteil von HY5 in einem hyperphosphorylierten Zustand vorliegt und im Dunkeln vor dem proteasomalen Abbau geschützt ist; dies ermöglicht eine rasche HY5-Aktivität nach dem Übergang von Nacht zu Tag. Zunehmende Evidenz weist darauf hin, dass CK2 an der Regulation der circadianen Uhr beteiligt ist. Der circadiane Rhythmus wird durch eine transkriptionelle Rückkopplungsschleife des endogenen biologischen Oszillators aufrechterhalten, wobei posttranskriptionelle Regulationen wie die Phosphorylierung ebenfalls eine Schlüsselrolle spielen.

Rolle bei der Tumorentstehung

In Substrat-Arrays, die durch CK2 verändert werden können, wurde festgestellt, dass zahlreiche Substrate bei Brust-, Lungen-, Kolon- und Prostatakarzinomen eine erhöhte Prävalenz aufweisen. Erhöhte Substratkonzentrationen in Tumorzellen können darauf hindeuten, dass diese Zellen Überlebensvorteile besitzen und dass die Aktivierung vieler dieser Substrate CK2 erfordert. Die antiapoptotische Funktion von CK2 ermöglicht es Tumorzellen zudem, dem Zelltod zu entgehen und weiter zu proliferieren. Die Rolle von CK2 in der Zellzyklusregulation, die unter normalen Umständen gestoppt werden sollte, kann ebenfalls auf eine Funktion von CK2 bei der Ermöglichung der Zellzyklusprogression hinweisen. Dies unterstützt CK2 als potenzielles therapeutisches Target für onkologische Arzneimittel. In Kombination mit anderen wirksamen antineoplastischen Therapien können CK2-Inhibitoren die Wirksamkeit weiterer Therapien erhöhen, indem sie eine arzneimittelinduzierte Apoptose in normaler Rate ermöglichen.

Referenz:

1. Ahmad KA, E; et al. Protein kinase CK2--a key suppressor of apoptosis. Advances in Enzyme Regulation. 2008, 48: 179–87.