Mitglieder der Familie der nukleären Faktor kappa B (NF-κB) dimeren Transkriptionsfaktoren (TF) regulieren die Expression einer großen Anzahl von Genen, die an Immunantwort, Entzündung, Zellüberleben und Krebs beteiligt sind. Die beiden Proteinkinasen IKKα und IKKβ, die eine hohe Sequenzähnlichkeit aufweisen, vermitteln die Phosphorylierung von IκB-Proteinen und stellen den Schnittpunkt der meisten Signaltransduktionswege dar, die zur Aktivierung von NF-κB führen. Die meisten IKKα- und IKKβ-Moleküle in Zellen sind Teil des IKK-Komplexes, der auch regulatorische Untereinheiten namens IKKγ oder NEMO enthält. Trotz umfangreicher Sequenzähnlichkeiten haben IKKα und IKKβ dennoch unterschiedliche Funktionen aufgrund ihrer verschiedenen Substratspezifitäten und regulatorischen Ansätze. IKKβ (und IKKγ) sind essenziell für die schnelle Aktivierung von NF-κB durch proinflammatorische Signalkaskaden (wie sie durch Tumornekrosefaktor Alpha (TNFα) oder Lipopolysaccharid (LPS) ausgelöst werden). Im Gegensatz dazu spielt IKKα eine Rolle bei der Aktivierung spezifischer Formen von NF-κB als Antwort auf eine Untergruppe von TNF-Familienmitgliedern und kann auch die von IKKβ getriebene Aktivierung von NF-κB abschwächen. Darüber hinaus ist IKKα an der Differenzierung von Keratinozyten beteiligt, aber diese Funktion steht nicht im Zusammenhang mit seiner Kinaseaktivität. Vor einigen Jahren wurden zwei Proteinkinasen identifiziert, die als IKKε oder IKK-i und eine als TBK1 (TANK-binding kinase), NAK (NF-κB activating kinase) oder T2K (TRAF2-related kinase) bezeichnet wurden. Strukturelle Ähnlichkeit zu IKKα und IKKβ. Diese Proteinkinasen sind wichtig für die Aktivierung des Interferon-Response-Faktors 3 (IRF3) und IRF7, TF, die eine Schlüsselrolle bei der Induktion von Typ-I-Interferon (IFN-I) spielen. IKK und IKK-verwandte Kinasen arbeiten zusammen, um das Abwehrsystem des Wirts zu aktivieren.

IKKγ Ubiquitinierung

IKKγ wird als Reaktion auf DSB nach seiner Sulfonylierung ubiquitiniert, und sein Lysinrest könnte derselbe sein wie der Lysinrest, der für die SUMO-Anheftung verwendet wird. Eine Polyubiquitinkette wurde anstelle von SUMO mit IKKγ angeheftet. Daher wurde vorgeschlagen, dass IKOγ in Abhängigkeit von der nukleären Translokation von SUMO, das durch DSB aktiviert wird, neben dem nukleären ATM platziert wird, um IKKγ zu phosphorylieren, was dessen Ubiquitinierung und nuklearen Export auslöst, was letztlich zur modifizierten IKKγ- sowie IKKα- und IKKβ-Bindungsaktivierung führt. Viele Aspekte dieses Modells müssen noch identifiziert und charakterisiert werden: ATM-Phosphorylierungsstellen in IKKγ müssen kartiert werden, und die Ubiquitinase muss noch identifiziert und charakterisiert werden. Darüber hinaus muss ein nuklearer Exportmechanismus, der offenbar auf Ubiquitinierung beruht und die nukleare Positionierung durch SUMO verhindert, identifiziert werden. Es ist auch wichtig zu beobachten, ob die Ubiquitinierung von IKKγ ausreicht, um IKK zu aktivieren, oder ob die Ubiquitinierung nur für den nuklearen Export erforderlich ist. Die DSB-vermittelte NF-κB-Aktivierung hängt ebenfalls von RIP1 ab. In diesem Fall wurde eine autokrine, TNFα-abhängige NF-κB-Aktivierung ausgeschlossen. Darüber hinaus induzierte die Induktion von DSB mit Adriamycin die Interaktion von RIP1 mit IKKγ, die von der ATM-Aktivität abhängt, was darauf hindeutet, dass RIP1 stromabwärts von ATM funktioniert. Wie bei der TNFR1-Signalgebung ist die Kinaseaktivität von RIP1 für die DSB-vermittelte NFκB-Aktivierung essenziell. Die Ubiquitinierung von IKKγ könnte seine Interaktion mit RIP1 steuern, das möglicherweise ein Gerüstprotein ist, das letztlich zur IKK-Aktivierung führt. Mehrere Aspekte des Modells sind spekulativ, und der genaue Modus der Interaktion zwischen RIP1 und IKKγ muss noch untersucht und seine Beziehung zur IKK-Aktivierung geklärt werden.

Signalwege, die zur IKK-Aktivierung führen

Wie oben erwähnt, ist es wahrscheinlich, dass die IKK-Aktivierung eine trans-Autophosphorylierung ihrer katalytischen Untereinheiten IKKα und IKKβ (Abbildung 1) beinhaltet. Es wurden jedoch auch andere molekulare Mechanismen vorgeschlagen, um dieses auslösende Ereignis zu regulieren. Die molekularen Details der IKK-Aktivierung sind jedoch unbekannt. Im Allgemeinen können drei Mechanismen in Betracht gezogen werden: (i) direkte Phosphorylierung einer der IKK-katalytischen Untereinheiten an der Aktivierungsschleife; (ii) IKK-Polymerisation, was zu trans-Autophosphorylierung führt; (iii) durch posttranslationale Modifikation anstelle von Phosphorsäure oder durch konformationsbedingte Veränderungen, die durch Protein-Protein-Interaktionen induziert werden. Diese Mechanismen schließen sich nicht gegenseitig aus. Beispielsweise kann die Phosphorylierung an der Aktivierungsschleife von IKKα oder IKKβ durch eine vorgelagerte Kinase (IKK-K) verursacht werden oder auf Autophosphorylierung durch die induzierte Nähe des IKKα-IKKβ-Dimers zurückzuführen sein. Letzteres kann durch die Interaktion mit multimeren Rezeptoren oder Andockproteinen vermittelt werden oder durch posttranslationale Modifikation von IKKγ induziert werden. Wir werden verschiedene Mechanismen im Zusammenhang mit der IKK-Aktivierung diskutieren.

Referenz:

1. Hacker H; et al. Regulation und Funktion von IKK und IKK-verwandten Kinasen. Science’s STKE, 2006, 2006(357):0-0.