Mitglieder der Familie dimerer Transkriptionsfaktoren (TF) des nukleären Faktors Kappa B (NF-κB) regulieren die Expression einer großen Zahl von Genen, die an Immunantwort, Entzündung, Zellüberleben und Krebs beteiligt sind. Die beiden Proteinkinasen IKKα und IKKβ, die eine hohe Sequenzhomologie aufweisen, vermitteln die Phosphorylierung von IκB-Proteinen und stellen den Konvergenzpunkt der meisten Signaltransduktionswege dar, die zur Aktivierung von NF-κB führen. Der überwiegende Teil der IKKα- und IKKβ-Moleküle liegt in Zellen als Bestandteil des IKK-Komplexes vor, der zudem regulatorische Untereinheiten enthält, die als IKKγ oder NEMO bezeichnet werden. Trotz ausgeprägter Sequenzähnlichkeiten erfüllen IKKα und IKKβ aufgrund unterschiedlicher Substratspezifitäten und regulatorischer Mechanismen weiterhin unterschiedliche Funktionen. IKKβ (und IKKγ) sind essenziell für die rasche Aktivierung von NF-κB durch proinflammatorische Signalkaskaden (z. B. ausgelöst durch Tumornekrosefaktor alpha (TNFα) oder Lipopolysaccharid (LPS)). Im Gegensatz dazu spielt IKKα eine Rolle bei der Aktivierung spezifischer NF-κB-Formen als Antwort auf eine Untergruppe von Mitgliedern der TNF-Familie und kann zudem die durch IKKβ getriebene Aktivierung von NF-κB abschwächen. Darüber hinaus ist IKKα an der Differenzierung von Keratinozyten beteiligt; diese Funktion steht jedoch nicht im Zusammenhang mit seiner Kinaseaktivität. Vor einigen Jahren wurden zwei Proteinkinasen identifiziert, die als IKKε bzw. IKK-i sowie als TBK1 (TANK-binding kinase), NAK (NF-κB activating kinase) oder T2K (TRAF2-related kinase) bezeichnet wurden. Sie weisen eine strukturelle Ähnlichkeit zu IKKα und IKKβ auf. Diese Proteinkinasen sind wichtig für die Aktivierung der Interferon-Regulationsfaktoren 3 (IRF3) und IRF7, TF, die eine Schlüsselrolle bei der Induktion von Typ-I-Interferon (IFN-I) spielen. IKK- und IKK-verwandte Kinasen wirken zusammen, um das Wirtsabwehrsystem zu aktivieren.

Ubiquitinierung von IKKγ

IKKγ wird als Antwort auf DSB ubiquitiniert, nachdem es sulfoniert wurde; dabei kann die betroffene Lysin-Residue mit derjenigen identisch sein, die für die SUMO-Anlagerung genutzt wird. Anstelle von SUMO wird eine Polyubiquitin-Kette mit gebundenem IKKγ verwendet. Daher wurde vorgeschlagen, dass IKKγ in Abhängigkeit von der nukleären Translokation von SUMO in die Nähe des nukleären ATM gebracht wird, welches durch DSB aktiviert wird, um IKKγ zu phosphorylieren, wodurch dessen Ubiquitinierung und nukleärer Export ausgelöst werden; dies führt letztlich zu einer modifizierten IKKγ- sowie IKKα- und IKKβ-Bindung und damit zur Aktivierung. Viele Aspekte dieses Modells müssen noch identifiziert und charakterisiert werden: Die ATM-Phosphorylierungsstellen in IKKγ müssen kartiert werden, und die Ubiquitin-Ligase ist noch zu identifizieren und zu charakterisieren. Darüber hinaus muss ein nukleärer Exportmechanismus identifiziert werden, der offenbar von der Ubiquitinierung abhängt und die nukleäre Lokalisation durch SUMO verhindert. Ebenso ist zu klären, ob die Ubiquitinierung von IKKγ ausreicht, um IKK zu aktivieren, oder ob die Ubiquitinierung lediglich für den nukleären Export erforderlich ist. Die DSB-vermittelte NF-κB-Aktivierung hängt zudem von RIP1 ab. In diesem Fall wurde eine autokrine, TNFα-abhängige NF-κB-Aktivierung ausgeschlossen. Darüber hinaus induzierte die Auslösung von DSB durch Adriamycin die Interaktion von RIP1 mit IKKγ, was von der ATM-Aktivität abhängt, was darauf hindeutet, dass RIP1 downstream von ATM wirkt. Wie bei der TNFR1-Signalübertragung ist die Kinaseaktivität von RIP1 essenziell für die DSB-vermittelte NFκB-Aktivierung. Die Ubiquitinierung von IKKγ könnte dessen Interaktion mit RIP1 steuern, das als Gerüstprotein fungieren könnte und letztlich zur IKK-Aktivierung führt. Mehrere Aspekte des Modells sind spekulativ, und die genaue Art der Interaktion zwischen RIP1 und IKKγ muss untersucht werden, ebenso wie ihr Zusammenhang mit der IKK-Aktivierung.

Signalwege, die zur IKK-Aktivierung führen

Wie oben erwähnt, beinhaltet die IKK-Aktivierung wahrscheinlich eine trans-Autophosphorylierung seiner katalytischen Untereinheiten IKKα und IKKβ (Abbildung 1). Es wurden jedoch weitere molekulare Mechanismen vorgeschlagen, die dieses auslösende Ereignis regulieren. Die molekularen Details der IKK-Aktivierung sind jedoch unbekannt. Grundsätzlich lassen sich drei Mechanismen vorstellen: (i) direkte Phosphorylierung einer der katalytischen IKK-Untereinheiten in der Aktivierungsschleife; (ii) IKK-Polymerisierung mit daraus resultierender trans-Autophosphorylierung; (iii) Aktivierung über posttranslationale Modifikationen statt über Phosphorylierung oder über durch Protein-Protein-Interaktionen induzierte Konformationsänderungen. Diese Mechanismen schließen sich nicht gegenseitig aus. So kann die Phosphorylierung in der Aktivierungsschleife von IKKα oder IKKβ durch eine upstream Kinase (IKK-K) verursacht werden oder auf Autophosphorylierung infolge der induzierten räumlichen Nähe des IKKα-IKKβ-Dimers zurückzuführen sein. Letzteres kann durch Interaktion mit multimeren Rezeptoren oder Docking-Proteinen vermittelt oder durch posttranslationale Modifikation von IKKγ induziert werden. Im Folgenden werden unterschiedliche Mechanismen im Zusammenhang mit der IKK-Aktivierung diskutiert.

Referenz:

1. Hacker H; et al. Regulation and Function of IKK and IKK-Related Kinases. Science’s STKE, 2006, 2006(357):0-0.