Die Mitglieder der Familie der nuklearen Faktor kappa B (NF-κB) dimeren Transkriptionsfaktoren (TF) regulieren die Expression einer großen Anzahl von Genen, die an der Immunantwort, Entzündung, Zellüberleben und Krebs beteiligt sind. Die beiden Proteinkinasen IKKα und IKKβ, die einen hohen Grad an Sequenzähnlichkeit aufweisen, vermitteln die Phosphorylierung von IκB-Proteinen und stellen den Zusammenfluss der meisten Signaltransduktionswege dar, die zur Aktivierung von NF-κB führen. Die meisten IKKα- und IKKβ-Moleküle in Zellen sind Teil des IKK-Komplexes, der auch regulatorische Untereinheiten namens IKKγ oder NEMO enthält. Trotz umfangreicher Sequenzähnlichkeiten haben IKKα und IKKβ aufgrund ihrer unterschiedlichen Substratspezifitäten und regulatorischen Ansätze immer noch unterschiedliche Funktionen. IKKβ (und IKKγ) sind entscheidend für die schnelle Aktivierung von NF-κB durch proinflammatorische Signalkaskaden (wie die, die durch Tumornekrosefaktor Alpha (TNFα) oder Lipopolysaccharid (LPS) ausgelöst werden). Im Gegensatz dazu spielt IKKα eine Rolle bei der Aktivierung spezifischer Formen von NF-κB als Reaktion auf eine Untergruppe von TNF-Familienmitgliedern und kann auch die IKKβ-getriebene Aktivierung von NF-κB abschwächen. Darüber hinaus ist IKKα an der Differenzierung von Keratinozyten beteiligt, aber diese Funktion steht nicht im Zusammenhang mit seiner Kinaseaktivität. Vor einigen Jahren wurden zwei Proteinkinasen identifiziert, die sich als IKKε oder IKK-i und eine als TBK1 (TANK-bindende Kinase), NAK (NF-κB aktivierende Kinase) oder T2K (TRAF2-verwandte Kinase) manifestierten. Strukturelle Ähnlichkeit zu IKKα und IKKβ. Diese Proteinkinasen sind wichtig für die Aktivierung des Interferon-Antwortfaktors 3 (IRF3) und IRF7, TF, die eine Schlüsselrolle bei der Induktion von Typ I Interferon (IFN-I) spielen. IKK und IKK-verwandte Kinasen arbeiten zusammen, um das Abwehrsystem des Wirts zu aktivieren.

IKKγ-Ubiquitinierung

IKKγ wird als Reaktion auf DSB nach seiner Sulfonylierung ubiquitiniert, und sein Lysinrest könnte derselbe sein wie der Lysinrest, der für die SUMO-Anheftung verwendet wird. Eine Polyubiquitinkette wurde anstelle von SUMO mit IKKγ verwendet. Daher wurde vorgeschlagen, dass IKOγ neben dem nuklearen ATM platziert wird, abhängig von der nuklearen Translokation von SUMO, das durch DSB aktiviert wird, um IKKγ zu phosphorylieren, was seine Ubiquitinierung und den nuklearen Export auslöst, was letztendlich zu modifiziertem IKKγ und IKKα und IKKβ-bindender Aktivierung führt. Viele Aspekte dieses Modells müssen noch identifiziert und charakterisiert werden: Die ATM-Phosphorylierungsstellen in IKKγ müssen kartiert werden, und die Ubiquitinase muss identifiziert und charakterisiert werden. Darüber hinaus muss ein nuklearer Exportmechanismus identifiziert werden, der anscheinend auf Ubiquitinierung beruht und die nukleare Positionierung durch SUMO ablehnt. Es ist auch wichtig zu beobachten, ob die Ubiquitinierung von IKKγ ausreicht, um IKK zu aktivieren, oder ob Ubiquitinierung nur für den nuklearen Export erforderlich ist. Die DSB-vermittelte NF-κB-Aktivierung hängt ebenfalls von RIP1 ab. In diesem Fall wurde die autokrine TNFα-abhängige NF-κB-Aktivierung ausgeschlossen. Darüber hinaus induzierte die Induktion von DSB mit Adriamycin die Interaktion von RIP1 mit IKKγ, die von der ATM-Aktivität abhängt, was darauf hindeutet, dass RIP1 stromabwärts von ATM funktioniert. Wie bei der TNFR1-Signalgebung ist die RIP1-Kinaseaktivität entscheidend für die DSB-vermittelte NFκB-Aktivierung. Die Ubiquitinierung von IKKγ könnte seine Interaktion mit RIP1 steuern, das ein Gerüstprotein sein könnte, das letztendlich zur IKK-Aktivierung führt. Mehrere Aspekte des Modells sind spekulativ, und der genaue Interaktionsmodus zwischen RIP1 und IKKγ muss untersucht werden sowie seine Beziehung zur IKK-Aktivierung.

Signalwege, die zur IKK-Aktivierung führen

Wie oben erwähnt, könnte die IKK-Aktivierung die trans-Autophosphorylierung ihrer katalytischen Untereinheiten IKKα und IKKβ umfassen (Abbildung 1). Es wurden jedoch auch andere molekulare Mechanismen vorgeschlagen, um dieses auslösende Ereignis zu regulieren. Die molekularen Details der IKK-Aktivierung sind jedoch unbekannt. Allgemein können drei Mechanismen in Betracht gezogen werden: (i) direkte Phosphorylierung einer der IKK-katalytischen Untereinheiten am Aktivierungsschleifen; (ii) IKK-Polymerisation, die zu trans-Autophosphorylierung führt; (iii) durch posttranslationalen Modifikationen anstelle von Phosphorsäure oder konformationellen Änderungen, die durch Protein-Protein-Interaktionen induziert werden. Diese Mechanismen schließen sich nicht gegenseitig aus. Beispielsweise kann die Phosphorylierung an der Aktivierungsschleife von IKKα oder IKKβ durch eine upstream Kinase (IKK-K) verursacht werden oder auf Autophosphorylierung durch die induzierte Nähe des IKKα-IKKβ-Dimers zurückgeführt werden. Letzteres kann durch die Interaktion mit multimetrischen Rezeptoren oder Docking-Proteinen vermittelt werden oder kann durch posttranslationalen Modifikationen von IKKγ induziert werden. Wir werden verschiedene Mechanismen im Zusammenhang mit der IKK-Aktivierung diskutieren.

Referenz:

1. Hacker H; et al. Regulation and Function of IKK and IKK-Related Kinases. Science’s STKE, 2006, 2006(357):0-0.