Das Inositol-erforderliche Enzym (IRE) ist eine endoplasmatische Retikulum (ER) -transmembranäre Endonuklease, die als Teil der Antwort auf gefaltete Proteine (UPR) als Reaktion auf ER-Stress aktiviert wird. Die chronische Aktivierung der UPR steht im Zusammenhang mit der Pathogenese vieler häufiger Krankheiten, einschließlich Diabetes, Krebs und Neuropathologie, wie der Huntington-Krankheit und der Alzheimer-Krankheit. 7-Hydroxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-8-carbaldehyd (4µ8C) wird häufig als spezifischer Inhibitor der IRE1α-Ribonuklease-Aktivität verwendet (IC50 von kultivierten Zellen beträgt 6,89µmM).

Abbildung 1. Proteinstruktur von IRE.

Zusammenhang zwischen IRE1α-Kinase und IRE1α-Nukleinsäure-Alkohol

IRE1α-Kinase ist eine Kinase, die durch Ortho-Säureaktivierung aktiviert wird. Als bifunktionales Enzym war IRE1α immer besorgt über die Beziehung zwischen seiner Kinase und Nuklease. Frühere Literatur deutete darauf hin, dass die Phosphorylierung von Kinasen notwendig ist, um Nukleasen zu aktivieren. Einige Studien haben jedoch diese Ansicht umgestoßen: Die Mutation der ATP-Bindungsstelle der IRE1α-Kinase verhindert, dass ATP normal bindet, was dazu führt, dass die Kinase ihre Selbstmitleid-Säureaktivierungsfunktion nicht ausüben kann und somit nicht aktiviert wird. Dies scheint darauf hinzudeuten, dass die Fähigkeit zur Phosphatgruppenübertragung von IRE1α nicht notwendig für seine Nukleaseaktivierung ist. Andere Studien haben vorgeschlagen, dass die Hemmung der Aktivität der IRE1α-Kinase tatsächlich ihre Nukleaseaktivität aktivieren kann. Anschließend wurde berichtet, dass ein kompetitiver Inhibitor der IRE1α-Kinase die autophobe Säureaktivierung der IRE1α-Kinase und auch den Schnitt von Nuklease-Substraten hemmte. Daher wurde vorgeschlagen, dass die Nukleaseaktivität von IRE1α direkt von der Autophosphorylierung seiner Kinase abhängt.

Funktionen

Das von diesem Gen kodierte Protein ist das ER von nukleären Signalen 1-Protein und ist ein menschliches Homolog des Hefegenprodukts Ire1. Dieses Protein hat eine intrinsische Kinaseaktivität und Endoribonukleaseaktivität und ist wichtig für die Veränderung der Genexpression als Reaktion auf endoplasmatische Retikulum-basierte Stresssignale (hauptsächlich gefaltete Proteinantworten). Zwei alternativ gespleißte Transkriptionsvarianten des Gens wurden gefunden, die unterschiedliche Isoformen kodieren.

Signalgebung

IRE1α hat zwei funktionale Enzymdomänen, eine Endonuklease- und eine trans-autophosphorylierte Kinasedomäne. Nach der Aktivierung oligomerisiert IRE1α und führt eine unkonventionelle RNA-Spleißaktivität durch, entfernt ein Intron von der mRNA des X-Box-bindenden Proteins 1 (XBP1) und übersetzt es in den funktionalen Transkriptionsfaktor XBP1s. XBP1s reguliert endoplasmatische Retikulum-Partner und Gene der endoplasmatischen Retikulum-assoziierten Degradation (ERAD) hoch und fördert somit die Wiederherstellung des endoplasmatischen Retikulum-Stresses.

IRE1α-Kinase ist ein Schlüsselfaktor im Tumorwachstum

Die Proliferationskapazität von Tumorzellen ist weit größer als die von normalen Zellen. Immer mehr Studien zeigen, dass gutartige Tumoren eine spärliche Angiogenese und ein langsames Wachstum der Blutgefäße aufweisen; während die meisten bösartigen Tumoren eine dichte Angiogenese und ein schnelles Wachstum aufweisen, was die Proliferation der Tumorzellen aufrechterhält. Der Bedarf an Nährstofftransport schafft die Bedingungen. Daher spielt die Angiogenese eine wichtige Rolle im Tumorwachstum, und die Hemmung dieses Effekts kann das Tumorwachstum effektiv verhindern. Der vaskuläre endothelialen Wachstumsfaktor ist unverzichtbar für die Angiogenese normaler Gewebe und ist auch ein bestimmender Faktor für die Angiogenese in Tumoren. Der ischämische Zustand in der Tumorumgebung unter pathologischen Bedingungen führt zu einem Mangel an Sauerstoff, Zucker und Nährstoffen in Tumorgeweben, was zu einer Hochregulation der Expression des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors und des Tumormikroenvironment führt.

Referenz:

1. Tirasophon W; et al. A stress response pathway from the endoplasmic reticulum to the nucleus requires a novel bifunctional protein kinase/endoribonuclease (Ire1p) in mammalian cells. Genes Dev. 1998, 12 (12): 1812–24.