Inositol-requirender Enzym (IRE) ist eine endoplasmatische Retikulum (ER)-Transmembran-Endonuklease, die als Teil der Unfolded Protein Response (UPR) als Reaktion auf ER-Stress aktiviert wird. Die chronische Aktivierung der UPR steht im Zusammenhang mit der Pathogenese vieler häufiger Krankheiten, darunter Diabetes, Krebs und Neuropathologien wie die Huntington-Krankheit und die Alzheimer-Krankheit. 7-Hydroxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-8-carbaldehyd (4µ8C) wird häufig als spezifischer Inhibitor der IRE1α-Ribonuklease-Aktivität verwendet (IC50 in kultivierten Zellen beträgt 6,89µmM).

Abbildung 1. Proteinstruktur von IRE.

Korrelation zwischen IRE1α-Kinase und IRE1α-Nukleinsäurealkohol

IRE1α-Kinase ist eine Kinase, die durch Ortho-Azidifizierung aktiviert wird. Als bifunktionales Enzym steht IRE1α stets im Fokus hinsichtlich der Beziehung zwischen seiner Kinase- und Nukleasefunktion. Frühere Literatur deutete darauf hin, dass die Phosphorylierung der Kinase für die Aktivierung der Nuklease notwendig ist. Einige Studien haben diese Ansicht jedoch widerlegt: Die Mutation der ATP-Bindungsstelle der IRE1α-Kinase verhindert die normale Bindung von ATP, wodurch die Kinase ihre Selbstazidifizierungsfunktion nicht ausüben und somit nicht aktiviert werden kann. Aktivierbar. Dies scheint darauf hinzudeuten, dass die Phosphatgruppen-Transferfähigkeit von IRE1α für die Nukleaseaktivierung nicht notwendig ist. Andere Studien haben gezeigt, dass die Hemmung der Aktivität der IRE1α-Kinase tatsächlich ihre Nukleaseaktivität aktivieren kann. Anschließend wurde berichtet, dass ein kompetitiver Inhibitor der IRE1α-Kinase sowohl die autophobe Azidifizierung der IRE1α-Kinase als auch die Spaltung von Nuklease-Substraten hemmte. Daher wurde vorgeschlagen, dass die Nukleaseaktivität von IRE1α direkt von der Autophosphorylierung seiner Kinase abhängt.

Funktionen

Das von diesem Gen kodierte Protein ist das ER des nuklearen Signalisierungsproteins 1 und ein humanes Homolog des Ire1-Genprodukts der Hefe. Dieses Protein besitzt intrinsische Kinase- und Endoribonuklease-Aktivität und ist wichtig für die Veränderung der Genexpression als Reaktion auf endoplasmatische Retikulum-basierte Stresssignale (hauptsächlich Unfolded Protein Response). Zwei alternativ gespleißte Transkriptionsvarianten des Gens wurden gefunden, die unterschiedliche Isoformen kodieren.

Signalübertragung

IRE1α besitzt zwei funktionelle Enzymdomänen, eine Endonuklease und eine trans-autophosphorylierte Kinasedomäne. Nach der Aktivierung oligomerisiert IRE1α und führt eine unkonventionelle RNA-Spleißaktivität durch, entfernt ein Intron aus der X-Box-Bindungsprotein 1 (XBP1) mRNA und übersetzt es in den funktionellen Transkriptionsfaktor XBP1s. XBP1s reguliert endoplasmatische Retikulum-Partner und endoplasmatische Retikulum-assoziierte Abbau-(ERAD)-Gene hoch und fördert so die Erholung vom endoplasmatischen Retikulum-Stress.

IRE1α-Kinase ist ein Schlüsselfaktor für das Tumorwachstum

Die Proliferationsfähigkeit von Tumorzellen ist weitaus größer als die von normalen Zellen. Immer mehr Studien zeigen, dass gutartige Tumoren eine geringe Angiogenese und ein langsames Blutgefäßwachstum aufweisen, während die meisten bösartigen Tumoren eine dichte Angiogenese und ein schnelles Wachstum zeigen, was zur Aufrechterhaltung der Proliferation von Tumorzellen erforderlich ist. Der Bedarf an Nährstofftransport schafft die Voraussetzungen dafür. Daher spielt die Angiogenese eine wichtige Rolle beim Tumorwachstum, und die Hemmung dieses Effekts kann das Tumorwachstum wirksam verhindern. Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor ist für die Angiogenese in normalem Gewebe unverzichtbar und auch ein entscheidender Faktor für die Angiogenese in Tumoren. Der ischämische Zustand im Tumormilieu unter pathologischen Bedingungen führt zu einem Mangel an Sauerstoff, Zucker und Nährstoffen im Tumorgewebe, was zur Hochregulierung der Expression des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors und des Tumormikromilieus führt.

Referenz:

1. Tirasophon W; et al. Ein Stressantwortweg vom endoplasmatischen Retikulum zum Zellkern erfordert eine neuartige bifunktionale Proteinkinase/Endoribonuklease (Ire1p) in Säugetierzellen. Genes Dev. 1998, 12 (12): 1812–24.