Die NKF1-Familie wurde in der Datei des menschlichen Genoms ursprünglich als „new kinase family 1“ definiert. Diese Familie kommt bei den meisten Tieren vor, jedoch weist kein Mitglied ausgeprägte charakteristische Merkmale auf.

Evolution

NKF1 findet sich bei den meisten Tieren und Flagellaten. Beim Menschen wurden drei Mitglieder identifiziert: SBK, SgK069 und SgK110.

Funktionen

SBK (SH3-binding domain kinase) wurde als einer der Interaktionspartner der Fas-SH3-Domäne identifiziert und ist ein stark exprimiertes Transkript im Rattengehirn. Kürzlich wurde gezeigt, dass es als Überlebensfaktor für Ovarialkarzinom-Zelllinien wirkt und in Tumorerkrankungen aberrant exprimiert wird. COSMIC berichtet im Rahmen groß angelegter Resequenzierungsstudien über zwei Typen von Krebsmutationen in SBK1 und keine Mutationen in SBK2 (SgK069/SgK110). Für Xenopus-Homologe (Pk9.7, auch als SBK1 bezeichnet, wenngleich vermutlich keine echten Orthologen) wurde berichtet, dass sie ausschließlich während der Blastozysten- und gastrointestinalen Entwicklung exprimiert werden und an der Kontrolle von Mikrotubuli beteiligt sind. Von den zwei Drosophila-Homologen ist CG11221 nicht charakterisiert, während für CG4595 einige Hochdurchsatzdaten vorliegen. Es wird selektiv im Gehirn exprimiert. Auch die Wurm-Gene C01C4.3 weisen keine charakteristischen Merkmale auf.

SH3-Domäne

Die SRC-Homologie-3-Domäne (SH3-Domäne) ist eine kleine Proteindomäne von etwa 60 Aminosäureresten. Ursprünglich wurde SH3 als konservierte Sequenz im viralen Adapterprotein v-Crk beschrieben. Diese Domäne ist auch in Molekülen der Phospholipase sowie in mehreren zytosolischen Tyrosinkinasen wie Abl und Src vorhanden. Sie wurde zudem in mehreren weiteren Proteinfamilien nachgewiesen, darunter: PI3-Kinase, Ras-GTPase-aktivierendes Protein, CDC24 und cdc25. SH3-Domänen kommen in Proteinen von Signaltransduktionswegen vor, die das Zytoskelett regulieren.

Abbildung 1. Bändermodell der SH3-Domäne.

Struktur der SH-Domäne

Die SH3-Domäne weist eine charakteristische β-Fass-Faltung auf, bestehend aus fünf oder sechs β-Strängen, die in zwei dicht gepackten antiparallelen β-Faltblättern angeordnet sind. Die Linker-Region kann eine kurze Helix enthalten. SH3-ähnliche Faltungen sind evolutionär alte Faltungen, die sowohl in Eukaryoten als auch in Prokaryoten vorkommen.

Peptidbindung

Klassische SH3-Domänen finden sich üblicherweise in Proteinen, die mit anderen Proteinen interagieren und die Assemblierung spezifischer Proteinkomplexe vermitteln, meist durch Bindung der entsprechenden prolinbindenden Peptide in ihren jeweiligen Bindungspartnern. Beim Menschen ist die klassische SH3-Domäne auf intrazelluläre Proteine beschränkt, obwohl die kleine extrazelluläre menschliche MIA-Proteinfamilie ebenfalls Domänen mit SH3-ähnlicher Faltung enthält.

Viele SH3-Bindungsepitope von Proteinen besitzen Konsensussequenzen und können als reguläre Ausdrücke oder kurze lineare Motive dargestellt werden:

Abbildung 2. Konsensussequenzen von SH3-Bindungsepitopen.

Dabei sind 1 und 4 aliphatische Aminosäuren, 2 und 5 sind stets 3 und gelegentlich Prolin. Diese Sequenz bindet an die hydrophobe Tasche der SH3-Domäne. Kürzlich wurde eine SH3-Domäne beschrieben, die an das Kern-Konsensusmotiv R-x-x-K bindet. Beispiele sind die C-terminalen SH3-Domänen von Adapterproteinen wie Grb2 und Mona (auch bekannt als Gads, Grap2, Grf40, GrpL usw.). Weitere SH3-Bindungsmotive sind in verschiedenen molekularbiologischen Studien identifiziert worden und werden weiterhin identifiziert, was die Vielseitigkeit dieser Domäne unterstreicht.

Referenz

1. Koch CA; et al. SH2 and SH3 domains: elements that control interactions of cytoplasmic signaling proteins. Science. 1991, 252 (5006): 668-74.