Die NKF1-Familie wurde ursprünglich in der menschlichen Genomdatei als „new kinase family 1“ (neue Kinase-Familie 1) definiert. Diese Familie kommt bei den meisten Tieren vor, aber kein Mitglied weist gute Eigenschaften auf.

Evolution

NKF1 kommt bei den meisten Tieren und Flagellaten vor. Drei Mitglieder wurden beim Menschen gefunden: SBK, SgK069 und SgK110.

Funktionen

SBK (SH3-binding domain kinase) wurde als einer der Interaktionspartner der Fas-SH3-Domäne identifiziert und ist ein reichlich vorhandenes Transkript im Rattengehirn. Kürzlich wurde gezeigt, dass es ein Überlebensfaktor für Ovarialkarzinom-Zelllinien ist und bei Krebs abnormal exprimiert wird. Cosmic berichtet über zwei Arten von Krebs-Mutationen in SBK1 und keine Mutationen in SBK2 (SgK069/SgK110) durch groß angelegte Resequenzierung. Xenopus-Homologe (Pk9.7, auch bekannt als SBK1, obwohl wahrscheinlich keine echten Orthologe) wurden nur während der Blastozysten- und gastrointestinalen Entwicklung exprimiert und sind an der Mikrotubuli-Kontrolle beteiligt. Unter den beiden Fruchtfliegen-Homologen ist CG11221 nicht charakterisiert, während CG4595 einige Hochdurchsatzdaten aufweist. Es wird selektiv im Gehirn exprimiert. Die Wurm-Gene C01C4.3 sind ebenfalls nicht charakteristisch.

SH3-Domäne

Die SRC-Homologie-3-Domäne (oder SH3-Domäne) ist eine kleine Proteindomäne von etwa 60 Aminosäureresten. Ursprünglich wurde SH3 als konservierte Sequenz im viralen Adapterprotein v-Crk beschrieben. Diese Domäne ist auch in Molekülen der Phospholipase und mehreren zytosolischen Tyrosinkinasen wie Abl und Src vorhanden. Sie wurde auch in mehreren anderen Proteinfamilien gefunden, wie: PI3-Kinase, Ras-GTPase-aktivierendes Protein, CDC24 und cdc25. SH3-Domänen sind in Signalweg-Proteinen vorhanden, die das Zytoskelett regulieren.

Abbildung 1. Bändermodell der SH3-Domäne.

Struktur der SH-Domäne

Die SH3-Domäne besitzt einen charakteristischen β-Fass-Faltung, bestehend aus fünf oder sechs β-Strängen, die in zwei eng gepackten antiparallelen β-Faltungen angeordnet sind. Die Verbindungsregion kann eine kurze Helix enthalten. SH3-typische Faltungen sind uralte Faltungen, die bei Eukaryoten und Prokaryoten vorkommen.

Peptidbindung

Klassische SH3-Domänen finden sich üblicherweise in Proteinen, die mit anderen Proteinen interagieren und die Assemblierung spezifischer Proteinkomplexe vermitteln, meist durch Bindung der jeweiligen Prolin-bindenden Peptide in ihren jeweiligen Bindungspartnern. Beim Menschen ist die klassische SH3-Domäne auf intrazelluläre Proteine beschränkt, obwohl die kleine humane MIA-Extrazellulärprotein-Familie ebenfalls Domänen mit SH3-ähnlichen Faltungen enthält.

Viele SH3-Bindungsepitopen von Proteinen besitzen Konsensussequenzen und können als reguläre Ausdrücke oder kurze lineare Motive dargestellt werden:

Abbildung 2. Konsensussequenzen von SH3-Bindungsepitopen.

Dabei sind 1 und 4 aliphatische Aminosäuren, 2 und 5 sind immer 3 und manchmal Prolin. Diese Sequenz bindet an die hydrophobe Tasche der SH3-Domäne. Kürzlich wurde eine SH3-Domäne beschrieben, die an das Kernkonsensusmotiv R-x-x-K bindet. Beispiele sind die C-terminalen SH3-Domänen von Adapterproteinen wie Grb2 und Mona (auch bekannt als Gads, Grap2, Grf40, GrpL usw.). Weitere SH3-Bindungsmotive sind im Zuge verschiedener molekularer Studien aufgetaucht und tauchen weiterhin auf, was die Vielseitigkeit dieser Domäne unterstreicht.

Referenz

1. Koch CA; et al. SH2- und SH3-Domänen: Elemente, die die Interaktionen zytoplasmatischer Signalproteine steuern. Science. 1991, 252 (5006): 668-74.