NKF2, auch bekannt als PINK1. PTEN-induzierte Kinase 1 (PINK1) ist eine mitochondriale Serin/Threonin-Proteinkinase, die vom PINK1-Gen kodiert wird. Es wird angenommen, dass sie Zellen vor stressinduzierter mitochondrialer Dysfunktion schützt. Die Aktivität von PINK1 bewirkt, dass Parkin an depolarisierte Mitochondrien bindet und dadurch diese Mitochondrien zur Autophagie anregt. PINK1 wird von gesunden Mitochondrien verarbeitet und freigesetzt, um die neuronale Differenzierung auszulösen. Mutationen in diesem Gen verursachen eine autosomal-rezessive, früh einsetzende Parkinson-Krankheit.

Struktur

PINK1 wird als 63.000 Da Protein synthetisiert, das üblicherweise durch PARL zwischen den Resten 103-Alanin und 104-Phenylalanin in ein 53.000 Da Fragment gespalten wird. PINK1 enthält eine N-terminale mitochondriale Lokalisierungssequenz, eine vermutete Transmembransequenz, eine Ser/Thr-Kinasedomäne und eine C-terminale regulatorische Sequenz. Es wurde festgestellt, dass das Protein an der äußeren Membran der Mitochondrien lokalisiert ist, es kann jedoch auch im gesamten Zytoplasma gefunden werden. Experimente haben gezeigt, dass die Ser/Thr-Kinasedomäne nach außen zum Zytoplasma zeigt, was auf mögliche Interaktionspunkte mit Parkin hindeutet.

Funktionen

PINK1 ist eng an der Qualitätskontrolle der Mitochondrien beteiligt, indem es beschädigte Mitochondrien identifiziert und spezifische Mitochondrien abbaut. Gesunde Mitochondrien erhalten das Membranpotenzial aufrecht, das genutzt werden kann, um PINK1 in die innere Membran einzuschleusen, wo es dann durch parl gespalten und von der äußeren Membran entfernt wird. Stark beschädigte Mitochondrien haben nicht genügend Membranpotenzial, um PINK1 einzuschleusen, wodurch sich PINK1 auf der Adventitia ansammelt. PINK1 rekrutiert dann Parkin, um beschädigte Mitochondrien durch Autophagie zum Abbau zu markieren. Da PINK1 im gesamten Zytoplasma vorhanden ist, wird angenommen, dass PINK1 als „Späher“ zur Erkennung von mitochondrialen Schäden fungiert. PINK1 kann auch die mitochondriale Masse durch mitochondriale Spaltung kontrollieren. Durch mitochondriale Spaltung entstehen viele Tochtermitochondrien, die in der Regel ungleichmäßig im Membranpotenzial verteilt sind. Mitochondrien mit starkem Membranpotenzial, also gesunde Mitochondrien, fusionieren leichter als Mitochondrien mit niedrigem Membranpotenzial. Eine Störung des mitochondrialen Weges führt zu einer Zunahme oxidierter Proteine und einer Abnahme der Atmung. Ohne PINK1 kann Parkin nicht effektiv zu beschädigten Mitochondrien lokalisiert werden, und eine Überexpression von PINK1 bewirkt, dass Parkin sogar zu gesunden Mitochondrien lokalisiert wird. Darüber hinaus waren Mutationen in Drp1, mitochondrialem Spaltungsfaktor und PINK1 im Drosophila-Modell tödlich. Allerdings konnte eine Überexpression von Drp1 Probanden ohne PINK1 oder Parkinella retten, was darauf hindeutet, dass durch Drp1 induzierte mitochondriale Spaltung denselben Effekt wie der PINK1/Parkin-Weg reproduzieren würde. Neben der mitochondrialen Spaltung steht PINK1 auch im Zusammenhang mit der mitochondrialen Bewegung. Das Ziel der PINK1-Akkumulation und der Parkin-Rekrutierung ist der Abbau von Mitochondrien, während PINK1 die Abbaurate erhöhen kann, indem es die mitochondriale Bewegung verhindert. Eine Überexpression von PINK1 erzeugt einen ähnlichen Effekt wie das Silencing von Miro, einem Protein, das eng mit der mitochondrialen Migration verbunden ist.

Ein weiterer Mechanismus der Qualitätskontrolle der Mitochondrien könnte durch mitochondrienabgeleitete Vesikel entstehen. Oxidativer Stress in Mitochondrien kann potenziell schädliche Verbindungen erzeugen, darunter falsch gefaltete Proteine oder reaktive Sauerstoffspezies. Es wurde gezeigt, dass PINK1 die Bildung von mitochondrienabgeleiteten Vesikeln fördert, die aktiven Sauerstoff abtrennen und zum Abbau in Lysosomen transportieren.

Krankheitsbezug

Die Parkinson-Krankheit ist häufig durch den Abbau dopaminerger Neuronen gekennzeichnet und steht im Zusammenhang mit falsch gefalteten Proteinen und der Ansammlung von Lewy-Körperchen. Es wurde gezeigt, dass Mutationen im PINK1-Protein die Ansammlung solcher falsch gefalteten Proteine in den Mitochondrien von Drosophila- und menschlichen Zellen verursachen. Insbesondere wurden Mutationen in der Serin/Threonin-Kinasedomäne bei vielen Patienten mit Parkinson-Krankheit gefunden, bei denen PINK1 es nicht schafft, stressinduzierte mitochondriale Dysfunktion und Apoptose zu verhindern.

Referenz

1. Unoki M; et al. Wachstumssuppressive Effekte von BPOZ und EGR2, zwei Genen, die am PTEN-Signalweg beteiligt sind. Oncogene. 2001, 20 (33): 4457-65.