NKF2, auch bekannt als PINK1. Die PTEN-induzierte Kinase 1 (PINK1) ist eine mitochondriale Serin/Threonin-Proteinkinase, die durch das PINK1-Gen kodiert wird. Es wird angenommen, dass sie Zellen vor stressinduzierter mitochondrialer Dysfunktion schützt. Die PINK1-Aktivität bewirkt die Bindung von Parkin an depolarisierte Mitochondrien und induziert dadurch die Autophagie dieser Mitochondrien. PINK1 wird von gesunden Mitochondrien prozessiert und freigesetzt, um die neuronale Differenzierung auszulösen. Mutationen in diesem Gen verursachen eine autosomal-rezessive, früh einsetzende Parkinson-Erkrankung.

Struktur

PINK1 wird als Protein mit einer Molekülmasse von 63.000 Da synthetisiert, das üblicherweise durch PARL zwischen den Aminosäureresten Alanin-103 und Phenylalanin-104 in ein Fragment von 53.000 Da gespalten wird. PINK1 enthält eine N-terminale mitochondriale Lokalisierungssequenz, eine mutmaßliche Transmembransequenz, eine Ser/Thr-Kinase-Domäne sowie eine C-terminale regulatorische Sequenz. Das Protein wurde an der äußeren Mitochondrienmembran lokalisiert, kann jedoch auch im gesamten Zytoplasma nachgewiesen werden. Experimente haben gezeigt, dass die Ser/Thr-Kinase-Domäne nach außen in Richtung Zytoplasma orientiert ist, was mögliche Interaktionsstellen mit Parkin nahelegt.

Funktionen

PINK1 ist eng an der mitochondrialen Qualitätskontrolle beteiligt, indem es geschädigte Mitochondrien identifiziert und selektiv abbaut. Gesunde Mitochondrien erhalten ein Membranpotenzial aufrecht, das den Import von PINK1 in die innere Membran ermöglicht; dort wird PINK1 anschließend durch PARL gespalten und von der äußeren Membran entfernt. Stark geschädigte Mitochondrien verfügen nicht über ein ausreichendes Membranpotenzial, um PINK1 zu importieren; PINK1 akkumuliert dann an der äußeren Membran. Anschließend rekrutiert PINK1 Parkin, um geschädigte Mitochondrien für den Abbau durch Autophagie zu markieren. Da PINK1 im gesamten Zytoplasma vorkommt, wurde vorgeschlagen, dass PINK1 als „Scout“ fungiert, um mitochondriale Schäden zu detektieren. PINK1 kann zudem die mitochondriale Masse über mitochondriale Spaltung (Fission) regulieren. Durch Fission entstehen zahlreiche Tochtermitochondrien, die in der Regel ein ungleich verteiltes Membranpotenzial aufweisen. Mitochondrien mit starkem Membranpotenzial (gesunde Mitochondrien) fusionieren leichter als Mitochondrien mit niedrigem Membranpotenzial. Eine Störung des mitochondrialen Signalwegs führt zu einer Zunahme oxidierter Proteine und zu einer Abnahme der Atmung. Ohne PINK1 kann Parkin nicht effektiv an geschädigten Mitochondrien lokalisieren, und eine Überexpression von PINK1 führt dazu, dass Parkin sogar an gesunden Mitochondrien lokalisiert. Darüber hinaus waren Mutationen in Drp1, dem mitochondrialen Fissionsfaktor, und in PINK1 im Drosophila-Modell letal. Eine Überexpression von Drp1 konnte jedoch Organismen ohne PINK1 oder Parkinella retten, was darauf hindeutet, dass die durch Drp1 induzierte mitochondriale Fission denselben Effekt wie der PINK1/Parkin-Signalweg reproduzieren kann. Neben der mitochondrialen Fission steht PINK1 auch mit der mitochondrialen Bewegung in Zusammenhang. Ziel der PINK1-Akkumulation und der Parkin-Rekrutierung ist der Abbau von Mitochondrien; PINK1 kann die Abbaurate möglicherweise erhöhen, indem es die mitochondriale Bewegung verhindert. Eine Überexpression von PINK1 erzeugt einen ähnlichen Effekt wie das Silencing von Miro, einem Protein, das eng mit der mitochondrialen Migration verbunden ist.

Ein weiterer Mechanismus der mitochondrialen Qualitätskontrolle kann durch mitochondrienabgeleitete Vesikel (mitochondrial-derived vesicles, MDVs) vermittelt werden. Oxidativer Stress in Mitochondrien kann potenziell schädliche Verbindungen erzeugen, darunter fehlgefaltete Proteine oder reaktive Sauerstoffspezies. Es wurde gezeigt, dass PINK1 die Bildung mitochondrienabgeleiteter Vesikel fördert, die reaktive Sauerstoffspezies abtrennen und zu Lysosomen transportieren, wo sie abgebaut werden.

Krankheitsassoziation

Die Parkinson-Erkrankung ist häufig durch die Degeneration dopaminerger Neuronen gekennzeichnet und ist mit fehlgefalteten Proteinen sowie der Akkumulation von Lewy-Körperchen assoziiert. Es wurde gezeigt, dass Mutationen im PINK1-Protein zur Akkumulation solcher fehlgefalteten Proteine in den Mitochondrien von Drosophila- und humanen Zellen führen. Insbesondere wurden bei vielen Patientinnen und Patienten mit Parkinson-Erkrankung Mutationen in der Serin/Threonin-Kinase-Domäne nachgewiesen, bei denen PINK1 stressinduzierte mitochondriale Dysfunktion und Apoptose nicht verhindern kann.

Referenz

1. Unoki M; et al. Growth-suppressive effects of BPOZ and EGR2, two genes involved in the PTEN signaling pathway. Oncogene. 2001, 20 (33): 4457-65.