NKF2, auch bekannt als PINK1. Die PTEN-induzierte Kinase 1 (PINK1) ist eine mitochondriale Serin/Threonin-Protein-Kinase, die vom PINK1-Gen kodiert wird. Man nimmt an, dass sie Zellen vor stressbedingter mitochondrialer Dysfunktion schützt. Die Aktivität von PINK1 bewirkt, dass Parkin an depolarisierte Mitochondrien bindet, wodurch diese Mitochondrien zur Autophagie angeregt werden. PINK1 wird von gesunden Mitochondrien verarbeitet und freigesetzt, um die neuronale Differenzierung auszulösen. Mutationen in diesem Gen verursachen eine autosomal-rezessive, früh einsetzende Parkinson-Krankheit.

Struktur

PINK1 wird als 63.000 Da Protein synthetisiert, das normalerweise von PARL zwischen den 103-Alanin- und 104-Phenylalanin-Resten in ein 53.000 Da Fragment gespalten wird. PINK1 enthält eine N-terminale mitochondriale Lokalisationssequenz, eine putative Transmembransequenz, eine Ser/Thr-Kinase-Domäne und eine C-terminale regulatorische Sequenz. Das Protein wurde in der äußeren Membran der Mitochondrien lokalisiert, kann jedoch auch im gesamten Zytoplasma gefunden werden. Experimente haben gezeigt, dass die Ser/Thr-Kinase-Domäne nach außen zum Zytoplasma zeigt, was mögliche Interaktionspunkte mit Parkin nahelegt.

Funktionen

PINK1 ist eng in die mitochondriale Qualitätskontrolle involviert, indem es beschädigte Mitochondrien identifiziert und spezifische Mitochondrien abbaut. Gesunde Mitochondrien halten das Membranpotential aufrecht, das verwendet werden kann, um PINK1 in die innere Membran einzuführen, die dann von PARL lysiert und von der äußeren Membran entfernt wird. Schwer beschädigte Mitochondrien haben nicht genügend Membranpotential, um PINK1 einzuführen, das sich dann auf der Adventitia ansammelt. PINK1 rekrutiert dann Parkin, um beschädigte Mitochondrien zur Zersetzung durch Autophagie zu kennzeichnen. Da PINK1 im gesamten Zytoplasma vorhanden ist, wurde vorgeschlagen, dass PINK1 als "Scout" fungiert, um mitochondriale Schäden zu erkennen. PINK1 kann auch die mitochondriale Masse durch mitochondriale Spaltung steuern. Durch mitochondriale Spaltung entstehen viele Tochtermitochondrien, die normalerweise ungleichmäßig im Membranpotential verteilt sind. Starke Membranpotentiale führen dazu, dass gesunde Mitochondrien leichter fusionieren als Mitochondrien mit niedrigem Membranpotential. Störungen des mitochondrialen Weges führen zu einem Anstieg oxidierter Proteine und einem Rückgang der Atmung. Ohne PINK1 kann Parkin nicht effektiv zu beschädigten Mitochondrien lokalisiert werden, und eine Überexpression von PINK1 führt dazu, dass Parkin sogar zu gesunden Mitochondrien lokalisiert wird. Darüber hinaus waren Mutationen in Drp1, dem mitochondrialen Spaltungsfaktor, und PINK1 im Drosophila-Modell fatal. Eine Überexpression von Drp1 konnte jedoch Probanden ohne PINK1 oder Parkin retten, was darauf hindeutet, dass die durch Drp1 induzierte mitochondriale Spaltung denselben Effekt wie der PINK1/Parkin-Weg reproduzieren würde. Neben der mitochondrialen Spaltung ist PINK1 auch mit der mitochondrialen Bewegung verbunden. Das Ziel der PINK1-Akkumulation und der Rekrutierung von Parkinson besteht darin, Mitochondrien abzubauen, während PINK1 die Abbaurate erhöhen kann, indem es die mitochondriale Bewegung verhindert. Eine Überexpression von PINK1 hat einen ähnlichen Effekt wie das Silencing von Miro, einem Protein, das eng mit der mitochondrialen Migration verbunden ist.

Ein weiterer Mechanismus zur mitochondrialen Qualitätskontrolle könnte durch mitochondriale abgeleitete Vesikel erzeugt werden. Oxidativer Stress in Mitochondrien kann potenziell schädliche Verbindungen erzeugen, einschließlich falsch gefalteter Proteine oder reaktiver Sauerstoffspezies. Es wurde gezeigt, dass PINK1 die Bildung von mitochondrial-abgeleiteten Vesikeln fördert, die aktiven Sauerstoff trennen und ihn zu Lysosomen für den Abbau transportieren.

Krankheitskorrelation

Die Parkinson-Krankheit ist oft durch die Degeneration dopaminergischer Neuronen gekennzeichnet und ist mit falsch gefalteten Proteinen und der Ansammlung von Lewy-Körpern assoziiert. Mutationen im PINK1-Protein haben gezeigt, dass sie die Ansammlung solcher falsch gefalteter Proteine in den Mitochondrien von Drosophila- und menschlichen Zellen verursachen. Insbesondere wurden Mutationen in der Serin/Threonin-Kinase-Domäne bei vielen Patienten mit Parkinson-Krankheit gefunden, bei denen PINK1 nicht in der Lage ist, stressinduzierte mitochondriale Dysfunktion und Apoptose zu verhindern.

Referenz

1. Unoki M; et al. Growth-suppressive effects of BPOZ and EGR2, two genes involved in the PTEN signaling pathway. Oncogene. 2001, 20 (33): 4457-65.