NKF4 (New Kinase Family 4) ist ein Mitglied der Ser/Thr-Kinase-(STK)-Familie und wird im humanen Kinom der Gruppe „other“ zugeordnet. Die NKF4-Familie umfasst hauptsächlich STK35L1, ein humanes Protein, das durch das Gen STK35 (Serin/Threonin-Proteinkinase 35) kodiert wird. Einer Studie zufolge, in der STK35L1 in Osteosarkomzellen gemeinsam mit zwei Proteinen überexprimiert wurde, ist STK35 mit CLP36 assoziiert; daher wurde STK35L1 als Clik1 (CLP36 interaction kinase 1) bezeichnet. Das von Vallenius et al. beschriebene Clik1-Gen kodiert ein Protein mit 501 Aminosäuren. Später stellten Goyal et al. fest, dass die kodierende Sequenz des STK35-Gens unvollständig war. Die neu identifizierte STK35-Gensequenz kodiert ein Protein mit 534 Aminosäuren und einer N-terminalen Verlängerung um 133 Aminosäuren. Dieses wurde als STK35L1 bezeichnet.

Einleitung

Proteinkinasen vermitteln die Signaltransduktion in eukaryotischen Zellen und sind an der Regulation sämtlicher zellulärer Prozesse beteiligt, darunter Transkription, Translation, Zellzyklusprozesse, Umorganisation des Zytoskeletts, Migration, Apoptose und Differenzierung. Eukaryotische Proteinkinasen, die Serin/Threonin-(Ser/Thr)- oder Tyrosin-(Tyr)-Reste phosphorylieren, stellen die größte Enzym-Superfamilie dar und machen etwa 1,7 % aller humanen Gene aus. Seit der Fertigstellung des ersten Entwurfs der Sequenz des humanen Genoms haben verschiedene Arbeitsgruppen die Anzahl humaner Kinasen – abhängig von den in der Analyse verwendeten Methoden und Datensätzen – auf 448, 510 bzw. 518 geschätzt. Die regulatorischen Domänen der meisten Proteinkinasen befinden sich C-terminal und N-terminal der Kinase-Domäne. Trotz unterschiedlicher Substratspezifitäten sind die Kinase-Domänen von Ser/Thr- und Tyr-Kinasen hoch konserviert und bestehen aus zwei Lappen mit einer Gesamtlänge von etwa 275 Aminosäuren. Die katalytische Domäne ist durch eine Reihe kurzer Sequenzmotive gekennzeichnet, die 11 Subdomänen definieren und als Schlüsselelemente im katalytischen Kern der Kinase-Domäne dienen. Diese Motive können in Kombination mit den Gesamtsequenzen der katalytischen Domäne genutzt werden, um Gene, die Proteinkinasen kodieren, im Genom mittels verschiedener Verfahren zu identifizieren, z. B. durch Sequenzalignment und Hidden-Markov-Modell-Suchen. Diese Analysen sowie die entsprechenden cDNA-Sequenzinformationen ermöglichen die Vorhersage der Anzahl von Proteinkinasen in unterschiedlichen Genomen. Das humane Kinom umfasst mehr als 100 nicht charakterisierte Kinasen, deren Substrate und biologische Funktionen unbekannt sind. STK35 und sein Homolog PDIK1L (ähnlich zu PDLIM1 (CLP36) interacting kinase 1) weisen in der Kinase-Domäne eine Proteinsequenzidentität von 69 % auf.

New Kinase Family 4 (NKF4)

Sie sind Mitglieder der NKF4-(New Kinase Family 4)-Ser/Thr-Kinase-(STK)-Familie und werden im humanen Kinom der Gruppe „other“ zugeordnet. In der Kinomer-Datenbank lag die beste Übereinstimmung für die STK35-Kinase-Sequenz in der TKL-Gruppe. Einer Studie zufolge besteht nach Überexpression zweier Proteine in Osteosarkomzellen eine Assoziation zwischen STK35 und CLP36; daher ist STK35 auch als Clik1 (CLP36 interaction kinase 1) bekannt. CLP36 ist ein α-Aktin-bindendes Protein, enthält eine LIM-Domäne und eine PDZ-Domäne und ist überwiegend an Stressfasern lokalisiert. Daher wurde eine mögliche Funktion von STK35 in der Regulation des Aktin-Zytoskeletts postuliert. Die biologische Funktion und das Substrat von STK35 sind unbekannt. Es wurde festgestellt, dass das STK35-Gen insbesondere beim kolorektalen Karzinom hochreguliert ist. In Nagermodellen der Parkinson-Krankheit ist die Expression des STK35-Gens verändert. Ein genomweites RNAi-Screening zeigte, dass das Silencing von STK35 zu den fünf stärksten Treffern gehörte, die zu einer Reduktion der Infektion von Leberzellen durch Sporozoiten von Plasmodium berghei führten. Diese Studien deuten darauf hin, dass STK35 bei verschiedenen humanen Erkrankungen eine Rolle spielen könnte und daher zeitnah besondere Aufmerksamkeit von Wissenschaftlern in den Bereichen Biologie und Medizin verdient.

Funktionen

STK35L1 findet sich überwiegend im Zellkern und in den Nukleoli. Nukleäres Aktin wurde als neuer Bindungspartner von STK35L1 identifiziert. Allerdings kann STK35L1 im Zytoplasma mit PDLIM1/CLP-36 interagieren und an Aktin-Stressfasern lokalisieren. STK35L1 reguliert die Expression von CDKN2A und hemmt den Übergang von der G1- in die S-Phase. Der Knockdown von STK35L1 mittels siRNA beeinträchtigt die Migration von Endothelzellen. STK35L1 kann als zentrale Kinase fungieren, die Zellzyklus und Endothelzellmigration miteinander verknüpft.

Referenz

1. Pankaj Goyal; et al. Identifying and Characterizing a Novel Protein Kinase STK35L1 and Deciphering Its Orthologs and Close-Homologs in Vertebrates. PLoS One. 2009; 4(9): e6981.