NKF4 (neue Kinasefamilie 4) ist ein Mitglied der Ser/Thr-Kinase (STK)-Familie und wird in der menschlichen Kinom-Klassifikation der Gruppe „andere“ zugeordnet. Die NKF4-Familie umfasst hauptsächlich STK35L1, ein menschliches Protein, das durch das Gen Aminosäurekinase 35 kodiert wird. Einer Studie zufolge, die zeigt, dass STK35L1 zusammen mit zwei Proteinen in Osteosarkomzellen überexprimiert ist, ist STK35 mit CLP36 assoziiert, weshalb STK35L1 als Clik1 (CLP36 Interaktionskinase 1) bezeichnet wird. Das von Vallenius et al. beschriebene Clik1-Gen kodiert ein Protein mit 501 Aminosäuren. Später fanden Goyal et al. heraus, dass die kodierende Sequenz des STK35-Gens unvollständig war. Die neu identifizierte STK35-Gen-Sequenz kodiert ein Protein mit 534 Aminosäuren und einer N-terminalen Verlängerung von 133 Aminosäuren. Es wurde als STK35L1 bezeichnet.

Einführungen

Proteinkinasen vermitteln die Signaltransduktion in eukaryotischen Zellen und sind an der Regulation aller zellulären Prozesse beteiligt, wie Transkription, Translation, Zellzyklusprozesse, Umstrukturierung des Zytoskeletts, Migration, Apoptose und Differenzierung. Eukaryotische Proteinkinasen, die Serin/Threonin- (Ser/Thr) oder Tyrosin- (Tyr) Reste phosphorylieren, bilden die größte Enzym-Superfamilie und machen etwa 1,7 % aller menschlichen Gene aus. Seit der Fertigstellung des ersten Entwurfs der menschlichen Genomsequenz haben verschiedene Gruppen die Anzahl der menschlichen Kinasen auf 448, 510 und 518 geschätzt, je nach verwendeten Methoden und Datensätzen. Die regulatorische Domäne der meisten Proteinkinasen befindet sich am C- und N-Terminus der Kinasedomäne. Trotz ihrer unterschiedlichen Substratspezifitäten sind die Kinasedomänen von Ser/Thr- und Tyr-Kinasen hoch konserviert und bestehen aus zwei Blättern mit einer Gesamtlänge von etwa 275 Aminosäuren. Die katalytische Domäne ist durch eine Reihe kurzer Sequenzmotive gekennzeichnet, die 11 Subdomänen definieren und als Schlüsselelemente im katalytischen Kern der Kinasedomäne dienen. Diese Motive können in Kombination mit den gesamten katalytischen Domänensequenzen verwendet werden, um Gene, die für Proteinkinasen kodieren, im Genom durch verschiedene Methoden wie Sequenzabgleich und Hidden-Markov-Modell-Suche zu identifizieren. Diese Analyse und die entsprechenden cDNA-Sequenzinformationen können die Anzahl der Proteinkinasen in verschiedenen Genomen vorhersagen. Das menschliche Kinom umfasst mehr als 100 nicht identifizierte Kinasen, deren Substrate und biologische Funktionen unbekannt sind. STK35 und sein Homolog PDIK1L (ähnlich zu PDLIM1 (CLP36) Interaktionskinase 1) teilen 69 % Proteinsequenzidentität in der Kinasedomäne.

Neue Kinasefamilie 4 (NKF4)

Sie sind Mitglieder der NKF4 (neue Kinasefamilie 4) Ser/Thr-Kinase (STK)-Familie und werden in der menschlichen Kinom-Klassifikation der Gruppe „andere“ zugeordnet. In der Kinomer-Datenbank war die beste Übereinstimmung für die STK35-Kinase-Sequenz in der TKL-Gruppe. Einer Studie zufolge besteht nach Überexpression von zwei Proteinen in Osteosarkomzellen eine Assoziation zwischen STK35 und CLP36, weshalb STK35 auch als Clik1 (CLP36 Interaktionskinase 1) bekannt ist. CLP36 ist ein α-Aktin-bindendes Protein, es enthält eine LIM-Domäne und eine PDZ-Domäne und befindet sich hauptsächlich an Stressfasern. Daher wurde eine mögliche Funktion von STK35 bei der Regulation des Aktin-Zytoskeletts vorgeschlagen. Die biologische Funktion und das Substrat von STK35 sind unbekannt. Das STK35-Gen wurde als besonders hochreguliert bei kolorektalem Krebs gefunden. In Nagermodellen der Parkinson-Krankheit hat sich die Expression des STK35-Gens verändert. Genomweite RNAi-Screenings zeigten, dass die Stilllegung von STK35 zu den ersten fünf Treffern gehörte, die zu einer Reduktion der Infektion von Leberzellen durch Plasmodium berghei Sporozoiten führten. Diese Studien deuten darauf hin, dass STK35 eine Rolle bei verschiedenen menschlichen Krankheiten spielen könnte und sofortige Aufmerksamkeit von Wissenschaftlern in den Bereichen Biologie und Medizin verdient.

Funktionen

STK35L1 befindet sich hauptsächlich im Zellkern und in den Nukleolen. Nukleäres Aktin wurde als neuer Bindungspartner für STK35L1 identifiziert. Es kann jedoch mit PDLIM1/CLP-36 im Zytoplasma interagieren und sich an Aktin-Stressfasern lokalisieren. STK35L1 reguliert die Expression von CDKN2A und hemmt den Übergang von der G1- zur S-Phase. Der Verlust von STK35L1 durch siRNA beeinträchtigt die Migration von Endothelzellen. STK35L1 kann als zentrale Kinase dienen, die den Zellzyklus und die Migration von Endothelzellen verbindet.

Referenz

1. Pankaj Goyal; et al. Identifizierung und Charakterisierung einer neuartigen Proteinkinase STK35L1 und Entschlüsselung ihrer Orthologen und nahen Homologen bei Wirbeltieren. PLoS One. 2009; 4(9): e6981.