CAMK, auch bekannt als CaMK, ist eine Abkürzung für Enzyme der Klasse der Ca²⁺/Calmodulin-abhängigen Proteinkinasen. CAMK wird aktiviert, indem die Konzentration von intrazellulärem Calcium (Ca²⁺) und Calmodulin erhöht wird. Nach der Aktivierung überträgt das Enzym Phosphat von ATP auf Serin- oder Threoninreste, die in anderen Proteinen definiert sind, sodass sie serin/threonin-spezifische Proteinkinasen sind. Aktiviertes CAMK ist an der Phosphorylierung von Transkriptionsfaktoren beteiligt und spielt daher eine Rolle bei der Regulierung der Expression von Antwortgenen. CAMK wird auch verwendet, um den Zellzyklus (d.h. programmierter Zelltod), die Umstrukturierung des Zytoskelettnetzwerks und Mechanismen, die an biologischem Lernen und Gedächtnis beteiligt sind, zu regulieren.

Calcium/calmodulin-abhängige Proteinkinase Typ 1

Die Calcium/calmodulin-abhängige Proteinkinase Typ 1 ist ein Enzym, das durch das CAMK1-Gen beim Menschen kodiert wird. Cal/calmodulin-abhängige Proteinkinase I wird in vielen Geweben exprimiert und ist Teil der Calmodulin-abhängigen Proteinkinase-Kaskade. Calcium/Calmodulin aktiviert die Calcium/calmodulin-abhängige Proteinkinase I direkt, indem es an das Enzym bindet, und fördert indirekt die Phosphorylierung und synergistische Aktivierung des Enzyms durch Calcium/calmodulin-abhängige Proteinkinase I Kinase.

Abbildung 1. Proteinstruktur von CAMK1.

Kristallstruktur der Calcium/calmodulin-abhängigen Proteinkinase 2

Ca²⁺/Calmodulin-abhängige Proteinkinase II (CaM-Kinase II oder CaMKII) ist eine serin/threonin-spezifische Proteinkinase, die durch den Ca²⁺/Calmodulin-Komplex reguliert wird. CaMKII ist an vielen Signal-Kaskaden beteiligt und wird als wichtiges Medium für Lernen und Gedächtnis angesehen. CaMKII ist auch notwendig für die Ca²⁺-Homöostase und die Wiederaufnahme von Myokardzellen, den Transport von Chloridionen im Epithel, die positive T-Zell-Selektion und die Aktivierung von CD8-T-Zellen.

Abbildung 2. Kristallstruktur der Calcium/calmodulin-abhängigen Proteinkinase.

Calcium- und Calmodulin-Abhängigkeit

Die Empfindlichkeit des CaMKII-Enzyms gegenüber Calcium und Calmodulin wird durch variable und selbstassoziierte Domänen kontrolliert. Dieses Empfindlichkeitsniveau von CaMKII reguliert auch verschiedene Aktivierungszustände des Enzyms. Zunächst wird das Enzym aktiviert; jedoch findet keine Autophosphorylierung statt, da nicht genügend Calcium oder Calmodulin vorhanden ist, um an eine benachbarte Untereinheit zu binden. Mit der Ansammlung einer großen Menge an Calcium und Calmodulin erfolgt die Autophosphorylierung, was zu einer kontinuierlichen Aktivierung des CaMKII-Enzyms für einen kurzen Zeitraum führt. Allerdings wurde das Threonin 286-Rest schließlich dephosphoryliert, was zur Inaktivierung von CaMKII führt.

Abbildung 3. Die Struktur der Kinase-Domäne von CaMKII (Gamma), gerendert von pymol aus PDB 2v7O, grüne Stäbchen = Nukleotid.

CAMKIIα

Die Calcium/calmodulin-abhängige Proteinkinase Typ II Untereinheit (CAMKIIα), auch bekannt als Ca²⁺/Calmodulin-abhängige Proteinkinase IIα, ist eine Proteinkinase, die durch das menschliche CAMK2A-Gen kodiert wird. Das Produkt des CAMK2A-Gens ist ein Enzym, das zur Familie der serin/threonin-spezifischen Proteinkinasen und zur Unterfamilie der Ca²⁺/Calmodulin-abhängigen Proteinkinasen II gehört. Ca²⁺-Ionsignalisierung ist für mehrere Aspekte der Glutamat-synaptischen Plastizität unerlässlich. Das Enzym besteht aus vier verschiedenen Ketten: α, β, γ und δ. Die Alpha-Kette, die durch dieses Gen kodiert wird, ist für die langfristige Verstärkung (LTP) im Hippocampus und das räumliche Lernen erforderlich. Neben seiner Calcium-Calmodulin (CaM)-abhängigen Aktivität kann das Protein auch Autophosphorylierung durchlaufen, was zu einer CaM-unabhängigen Aktivität führt. Zwei Transkriptvarianten, die unterschiedliche Isoformen kodieren, wurden für dieses Gen identifiziert.

Abbildung 4. Proteinstruktur von CAMKIIα.

Einige der Pseudokinasen, die mit der CAMK-Familie verwandt sind, umfassen:

Tribbles-1

Tribbles-1 ist eines von drei Mitgliedern der Tribbles-Unterfamilie, die Teil der CAMK Ser/Thr-Proteinkinase-Familie der Proteinkinase-Superfamilie ist. Die Tribbles-Unterfamilie gehört zu den Pseudokinasen, was bedeutet, dass, obwohl die putative Kinase-Region in ihrer Struktur exprimiert wird, sie nicht-katalytisch ist. Die Tribbles-Unterfamilie hat eine funktionelle ATP-Bindungstasche nicht, und kann daher ihr Substrat nicht phosphorylieren; stattdessen fungiert das Tribbles-Protein als Gerüstprotein, das an sein Substrat bindet, um es zu lokalisieren und zu funktionalisieren.

Tribbles-2

Tribbles-Homolog 2 ist eine atypische Proteinkinase, die durch das TRIB2-Gen beim Menschen kodiert wird. TRIB2 ist ein Pseudokinase-Mitglied der Klasse der Signal-/Gerüstproteine (Pseudoenzym) und hat in vitro fast keine residuale katalytische Aktivität. Signale sind bekannt dafür, den typischen MAPK-Weg zu übertragen und die Ubiquitinierung von Substraten zu regulieren, die wichtige Funktionen im Immunsystem haben. Es ist auch mit vielen Krankheiten assoziiert, insbesondere in Modellen von Vertebratenleukämie. Wie TRIB1 und TRIB3 wurde TRIB2 kürzlich als potenzielles allosterisches Arzneimittelziel anerkannt und ist ein Regulator von putativen krebsbezogenen Signalen und Überleben durch AKT pSer473-Regulierung.

Referenz

1. Swulius MT; et al. Ca(2+)/calmodulin-dependent protein kinases. Cellular and Molecular Life Sciences. 2008, 65 (17): 2637-57.