CAMK, auch bekannt als CaMK, ist eine Abkürzung für Enzyme der Ca²⁺/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase-Klasse. CAMK wird durch die Erhöhung der Konzentration von intrazellulärem Calcium (Ca²⁺) und Calmodulin aktiviert. Nach der Aktivierung überträgt das Enzym Phosphat von ATP auf Serin- oder Threoninreste, die in anderen Proteinen definiert sind, sodass sie Serin/Threonin-spezifische Proteinkinasen sind. Aktiviertes CAMK ist an der Phosphorylierung von Transkriptionsfaktoren beteiligt und somit an der Regulation der Expression von Antwortgenen beteiligt. CAMK wird auch zur Regulierung des Zelllebenszyklus (d. h. programmierter Zelltod), zur Umstrukturierung des Zytoskelettnetzwerks und bei Mechanismen, die am biologischen Lernen und Gedächtnis beteiligt sind, verwendet.

Calcium/Calmodulin-abhängige Proteinkinase Typ 1

Calcium/Calmodulin-abhängige Proteinkinase Typ 1 ist ein Enzym, das beim Menschen durch das CAMK1-Gen kodiert wird. Calcium/Calmodulin-abhängige Proteinkinase I wird in vielen Geweben exprimiert und ist Teil der Calmodulin-abhängigen Proteinkinase-Kaskade. Calcium/Calmodulin aktiviert die Calcium/Calmodulin-abhängige Proteinkinase I direkt durch Bindung an das Enzym und fördert indirekt die Phosphorylierung und synergistische Aktivierung des Enzyms durch Calcium/Calmodulin-abhängige Proteinkinase I Kinase.

Abbildung 1. Proteinstruktur von CAMK1.

Kristallstruktur der Calcium/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase 2

Ca²⁺/Calmodulin-abhängige Proteinkinase II (CaM kinase II oder CaMKII) ist eine Serin/Threonin-spezifische Proteinkinase, die durch den Ca²⁺/Calmodulin-Komplex reguliert wird. CaMKII nimmt an vielen Signalkaskaden teil und gilt als wichtiges Medium für Lernen und Gedächtnis. CaMKII ist auch notwendig für die Ca²⁺-Homöostase und die Wiederaufnahme von Myokardzellen, den Chloridionentransport im Epithel, die positive T-Zell-Selektion und die Aktivierung von CD8-T-Zellen.

Abbildung 2. Kristallstruktur der Calcium/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase.

Calcium- und Calmodulin-Abhängigkeit

Die Empfindlichkeit des CaMKII-Enzyms gegenüber Calcium und Calmodulin wird durch variable und selbstassoziierte Domänen gesteuert. Dieses Empfindlichkeitsniveau von CaMKII reguliert auch verschiedene Aktivierungszustände des Enzyms. Zunächst wird das Enzym aktiviert; jedoch findet keine Autophosphorylierung statt, da nicht genügend Calcium oder Calmodulin vorhanden ist, um an eine benachbarte Untereinheit zu binden. Mit der Anhäufung großer Mengen an Calcium und Calmodulin erfolgt die Autophosphorylierung, was zu einer kurzfristigen kontinuierlichen Aktivierung des CaMKII-Enzyms führt. Allerdings wird der Threonin-286-Rest schließlich dephosphoryliert, was zur Inaktivierung von CaMKII führt.

Abbildung 3. Die Struktur der Kinasedomäne von CaMKII (Gamma), dargestellt mit pymol aus PDB 2v7O, grüne Stäbchen = Nukleotid.

CAMKIIα

Calcium/Calmodulin-abhängige Proteinkinase Typ II Untereinheit (CAMKIIα), auch bekannt als Ca²⁺/Calmodulin-abhängige Proteinkinase IIα, ist eine Proteinkinase, die durch das menschliche CAMK2A-Gen kodiert wird. Das Produkt des CAMK2A-Gens ist ein Enzym, das zur Familie der Serin/Threonin-spezifischen Proteinkinasen und zur Ca²⁺/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase II Unterfamilie gehört. Ca²⁺-Ionen-Signalisierung ist für mehrere Aspekte der Glutamat-Synapsenplastizität essentiell. Das Enzym besteht aus vier verschiedenen Ketten: α, β, γ und δ. Die durch dieses Gen kodierte Alpha-Kette ist für die langanhaltende Verstärkung (LTP) im Hippocampus und das räumliche Lernen erforderlich. Zusätzlich zu seiner Calcium-Calmodulin (CaM)-abhängigen Aktivität kann das Protein auch eine Autophosphorylierung durchlaufen, was zu einer CaM-unabhängigen Aktivität führt. Für dieses Gen wurden zwei Transkriptvarianten identifiziert, die unterschiedliche Isoformen kodieren.

Abbildung 4. Proteinstruktur von CAMKIIα.

Einige der Pseudokinasen, die mit der CAMK-Familie verwandt sind, umfassen:

Tribbles-1

Tribbles-1 ist eines von drei Mitgliedern der Tribbles-Unterfamilie, die Teil der CAMK Ser/Thr-Proteinkinase-Familie der Proteinkinase-Superfamilie ist. Die Tribbles-Unterfamilie ist eine der Pseudokinasen, was bedeutet, dass zwar die mutmaßliche Kinase-Region in ihrer Struktur exprimiert wird, sie jedoch nicht katalytisch aktiv ist. Die Tribbles-Unterfamilie besitzt keine funktionelle ATP-Bindungstasche und kann daher ihr Substrat nicht phosphorylieren; stattdessen fungiert das Tribbles-Protein als Gerüstprotein, das an sein Substrat bindet, um es für die Funktion zu lokalisieren.

Tribbles-2

Tribbles-Homolog 2 ist eine atypische Proteinkinase, die beim Menschen durch das TRIB2-Gen kodiert wird. TRIB2 ist ein Pseudokinase-Mitglied der Signal-/Gerüstprotein-(Pseudoenzym)-Klasse und weist in vitro nahezu keine katalytische Restaktivität auf. Es ist bekannt, dass Signale den typischen MAPK-Weg übertragen und die Ubiquitinierung von Substraten mit wichtigen Funktionen im Immunsystem regulieren. Es ist auch mit vielen Krankheiten assoziiert, insbesondere in Wirbeltier-Leukämiemodellen. Wie TRIB1 und TRIB3 wurde TRIB2 kürzlich als potenzielles allosterisches Arzneimittelziel erkannt und ist ein Regulator von mutmaßlichen krebsbezogenen Signalen und Überleben durch AKT pSer473-Regulation.

Referenz

1. Swulius MT; et al. Ca(2+)/Calmodulin-abhängige Proteinkinasen. Cellular and Molecular Life Sciences. 2008, 65 (17): 2637-57.