CAMK, auch als CaMK bezeichnet, ist eine Abkürzung für Enzyme der Klasse der Ca²⁺/Calmodulin-abhängigen Proteinkinasen. CAMK wird durch eine Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration (Ca²⁺) und durch Calmodulin aktiviert. Nach der Aktivierung überträgt das Enzym Phosphat von ATP auf Serin- oder Threoninreste in anderen Proteinen; es handelt sich somit um Serin/Threonin-spezifische Proteinkinasen. Aktivierte CAMK ist an der Phosphorylierung von Transkriptionsfaktoren beteiligt und damit an der Regulation der Expression von Antwortgenen. CAMK wird zudem zur Regulation des Zelllebenszyklus (d. h. programmierter Zelltod), zur Umorganisation des Zytoskelettnetzwerks sowie bei Mechanismen des biologischen Lernens und Gedächtnisses eingesetzt.

Calcium/Calmodulin-abhängige Proteinkinase Typ 1

Die Calcium/Calmodulin-abhängige Proteinkinase Typ 1 ist ein Enzym, das beim Menschen durch das CAMK1-Gen kodiert wird. Die Ca²⁺/Calmodulin-abhängige Proteinkinase I wird in vielen Geweben exprimiert und ist Teil der Calmodulin-abhängigen Proteinkinase-Kaskade. Calcium/Calmodulin aktiviert die Calcium/Calmodulin-abhängige Proteinkinase I direkt durch Bindung an das Enzym und fördert indirekt die Phosphorylierung und synergistische Aktivierung des Enzyms über die Calcium/Calmodulin-abhängige Proteinkinase-I-Kinase.

Abbildung 1. Proteinstruktur von CAMK1.

Kristallstruktur der Calcium/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase 2

Die Ca²⁺/Calmodulin-abhängige Proteinkinase II (CaM-Kinase II oder CaMKII) ist eine Serin/Threonin-spezifische Proteinkinase, die durch den Ca²⁺/Calmodulin-Komplex reguliert wird. CaMKII ist an zahlreichen Signalkaskaden beteiligt und gilt als wichtiger Mediator für Lernen und Gedächtnis. CaMKII ist außerdem erforderlich für die Ca²⁺-Homöostase und die Wiederaufnahme in Myokardzellen, den Chloridionentransport im Epithel, die positive Selektion von T-Zellen sowie die Aktivierung von CD8-T-Zellen.

Abbildung 2. Kristallstruktur der Calcium/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase.

Calcium- und Calmodulin-Abhängigkeit

Die Sensitivität des CaMKII-Enzyms gegenüber Calcium und Calmodulin wird durch variable und selbstassoziierende Domänen gesteuert. Dieses Sensitivitätsniveau von CaMKII reguliert zudem unterschiedliche Aktivierungszustände des Enzyms. Initial wird das Enzym aktiviert; da jedoch nicht ausreichend Calcium oder Calmodulin zur Bindung an eine benachbarte Untereinheit vorhanden ist, kommt es nicht zur Autophosphorylierung. Mit der Akkumulation großer Mengen an Calcium und Calmodulin tritt eine Autophosphorylierung auf, was zu einer kurzzeitigen, anhaltenden Aktivierung des CaMKII-Enzyms führt. Schließlich wird jedoch der Threonin-286-Rest dephosphoryliert, was zur Inaktivierung von CaMKII führt.

Abbildung 3. Die Struktur der Kinase-Domäne von CaMKII (Gamma), mit PyMOL aus PDB 2v7O gerendert; grüne Stäbchen = Nukleotid.

CAMKIIα

Die Untereinheit der Calcium/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase Typ II (CAMKIIα), auch als Ca²⁺/Calmodulin-abhängige Proteinkinase IIα bezeichnet, ist eine Proteinkinase, die durch das humane CAMK2A-Gen kodiert wird. Das Produkt des CAMK2A-Gens ist ein Enzym, das zur Familie der Serin/Threonin-spezifischen Proteinkinasen und zur Unterfamilie der Ca²⁺/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase II gehört. Die Ca²⁺-Ionen-Signalübertragung ist für mehrere Aspekte der glutamatergen synaptischen Plastizität essenziell. Das Enzym besteht aus vier unterschiedlichen Ketten: α, β, γ und δ. Die durch dieses Gen kodierte Alpha-Kette ist für die hippocampale Langzeitpotenzierung (LTP) und das räumliche Lernen erforderlich. Zusätzlich zu seiner Calcium/Calmodulin (CaM)-abhängigen Aktivität kann das Protein auch eine Autophosphorylierung durchlaufen, was zu einer CaM-unabhängigen Aktivität führt. Für dieses Gen wurden zwei Transkriptvarianten identifiziert, die unterschiedliche Isoformen kodieren.

Abbildung 4. Proteinstruktur von CAMKIIα.

Zu den mit der CAMK-Familie verwandten Pseudokinasen gehören unter anderem:

Tribbles-1

Tribbles-1 ist eines von drei Mitgliedern der Tribbles-Unterfamilie, die Teil der CAMK-Ser/Thr-Proteinkinase-Familie innerhalb der Proteinkinase-Superfamilie ist. Die Tribbles-Unterfamilie gehört zu den Pseudokinasen, d. h., obwohl in ihrer Struktur eine mutmaßliche Kinase-Region exprimiert wird, ist sie nicht katalytisch aktiv. Der Tribbles-Unterfamilie fehlt eine funktionelle ATP-Bindungstasche und sie kann daher ihr Substrat nicht phosphorylieren; stattdessen fungiert das Tribbles-Protein als Scaffold-Protein, das an sein Substrat bindet, um dessen Lokalisation und Funktion zu steuern.

Tribbles-2

Tribbles-Homolog 2 ist eine atypische Proteinkinase, die beim Menschen durch das TRIB2-Gen kodiert wird. TRIB2 ist ein Pseudokinase-Mitglied der Klasse der Signal-/Scaffold-Proteine (Pseudoenzyme) und weist in vitro nahezu keine verbleibende katalytische Aktivität auf. Es ist bekannt, dass Signale über den klassischen MAPK-Signalweg transduziert werden und die Ubiquitinierung von Substraten mit wichtigen Funktionen im Immunsystem reguliert wird. Zudem ist TRIB2 mit zahlreichen Erkrankungen assoziiert, insbesondere in Wirbeltier-Leukämiemodellen. Wie TRIB1 und TRIB3 wurde TRIB2 kürzlich als potenzielles allosterisches Wirkstoffziel erkannt und ist ein Regulator mutmaßlich krebsassoziierter Signale sowie des Überlebens über die Regulation von AKT pSer473.

Referenz

1. Swulius MT; et al. Ca(2+)/calmodulin-dependent protein kinases. Cellular and Molecular Life Sciences. 2008, 65 (17): 2637-57.