Pyruvatdehydrogenase-Kinase ist eine Kinase, die die Phosphopyruvatdehydrogenase durch Verwendung von ATP inaktiviert. Daher ist PDK an der Regulation des Pyruvatdehydrogenase-Komplexes beteiligt, wobei die Pyruvatdehydrogenase die erste Komponente ist. Sowohl PDK als auch die Pyruvatdehydrogenase-Komplexe befinden sich in der mitochondrialen Matrix von Eukaryoten. Die Rolle dieses Komplexes besteht darin, Pyruvat (ein Produkt der Glykolyse im Zytoplasma) in Acetyl-CoA umzuwandeln und dann zu oxidieren, um Energie im Mitochondrien im Zitronensäurezyklus zu erzeugen. Durch die Herunterregulierung der Aktivität dieses Komplexes wird PDK die Oxidation von Pyruvat in den Mitochondrien reduzieren und die Umwandlung von Pyruvat in Milchsäure im Zytoplasma erhöhen. Der gegenteilige Effekt von PDK, das heißt, die Phosphorylierung und Aktivierung der Pyruvatdehydrogenase durch phosphoproteinphosphatase-katalytisch.

Produktion

Das durch die Decarboxylierung von Pyruvat produzierte Hydroxyethylthiamin-Diphosphat reagiert mit Liponsäure, um Acetyldihydroliponsäure zu bilden, die Acetylgruppe wird übertragen, die Dihydroliponsäure wird oxidiert, und der Wasserstoff wird schließlich an das Enzym abgegeben. In diesem Reaktionszyklus sind außer Acetyl und NAD alle fest an Enzyme gebunden. Der Enzymkomplex kann aus tierischen Geweben und Bakterien extrahiert werden, aber es wurde mehr Forschung zur Reinigung aus E. coli durchgeführt. Der Komplex hat die Form eines Polygons mit einem Durchmesser von etwa 30 Nanometern, und es scheint, dass jedes der drei Enzyme 24 Moleküle enthält. Physiologisch ist es äußerst wichtig als eine Phase der Bildung von Acetyl aus Pyruvat, wenn der sauerstoffverbrauchende Zucker abgebaut wird. Eine Substanz, die diesem Enzymkomplex sehr ähnlich ist, ist der Komplex der α-Ketoglutaratdehydrogenase.

Pyruvatdehydrogenase-Komplex (PDHC)

Der Pyruvatdehydrogenase-Komplex (PDHC) ist ein Multienzymkomplex, der sich in der mitochondrialen Matrix befindet. PDHC ist eine Gruppe von geschwindigkeitsbestimmenden Enzymen, die die irreversible oxidative Decarboxylierung von Pyruvat zu Acetyl-CoA katalysieren und die aerobe Oxidation von Zucker mit dem Tricarbonsäurezyklus und der oxidativen Phosphorylierung verbinden. Seine Rolle im Energiestoffwechsel der mitochondrialen Atmungskette ist wichtig.

PDHC-Mutationen

Die Forschung zum PDHA1-Gen ist umfassend. Bis heute wurden 82 Mutationen gefunden, von denen die meisten Nonsense- oder Missense-Mutationen sind, mit 43 Mutationen. Abgesehen von Exon 2 wurden Mutationen gefunden, einschließlich der Exons 3, 7, 8 und 11, die am häufigsten sind. Während Nonsense- oder Missense-Mutationen häufiger in den Exons 3, 7 und 8 vorkommen, sind Deletions- und Insertionsmutationen hauptsächlich in den Exons 10 und 11 zu finden. Die überwiegende Mehrheit der männlichen Patienten trägt Nonsense- oder Missense-Mutationen, während Frauen Deletions- oder Insertionsmutationen tragen. Naito et al. berichteten, dass die PDHA1-Genmutationen bei Patienten, die auf Liponsäure ansprachen, die folgenden Loci umfassen: H44R, R88S, G89S, R263G, V389fs, V71A und C101F, wobei H44R, V71A, R88S und G89S auf Exon 3 lokalisiert sind, was darauf hindeutet, dass PDHA1-Patienten mit Exon 3-Mutationen besser auf die Behandlung mit Liponsäure ansprachen. Die R263G-Mutation im Exon 8 des PDHA1-Gens war die häufigste Mutation bei 11 Patienten.

Klinische Manifestation

Die PDHC-Defizienz ist eine der häufigsten Ursachen für mitochondriale Energiestoffwechselstörungen. Sie ist auch die häufigste Ursache für kindliche Laktatazidose und früh einsetzende degenerative neurodegenerative Erkrankungen. Fast ganz Acetyl-CoA im Gehirn stammt aus Pyruvat, sodass der Mangel an PDHC oft eine Vielzahl von neurologischen Schäden verursacht. Nach den von Robinson et al. vorgeschlagenen Standards können die klinischen Manifestationen der Patienten in drei Stufen unterteilt werden: Stufe I: Patienten haben früh nach der Geburt eine schwere Laktatazidose, die PDHC-Aktivität ist extrem niedrig, und männliche Kinder entwickeln mehr Symptome als im embryonalen Stadium, was zu Fehlgeburten, Totgeburten, kongenitaler Striatum-Hypoplasie und hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie führt, die oft früh im Neugeborenenalter an Laktatazidose sterben. Stufe II: Die Laktatazidose ist milder als in Stufe I, bei der Geburt normal, verzögerte geistige Bewegung und körperliche Entwicklung, mehr Kinder sterben als Säuglinge, und einige überleben bis ins Teenageralter. Stufe III: Patienten haben eine milde Laktatazidose, und das verbleibende Überleben von PDHC beträgt mehr als 20 %. Die häufigsten Manifestationen neuropathologischer Untersuchungen bei Patienten mit E3BP-Defizienz sind das Leigh-Syndrom, ein verdünntes oder fehlendes Corpus callosum und symmetrische nekrotische Läsionen der Basalganglien; während Patienten mit E3BP-Defizienz ein relativ hohes verbleibendes Überleben des PDHC-Enzyms aufweisen.

Referenz

1. Yeaman SJ; et al. Sites of phosphorylation on pyruvate dehydrogenase from bovine kidney and heart. Biochemistry. 1978, 17 (12): 2364–70.