Im Bereich der Biochemie bezeichnet PDK1 die 3‑Phosphoinositid‑abhängige Proteinkinase‑1, ein Enzym, das beim Menschen durch das PDK1‑Gen kodiert wird. Sie steht im Zusammenhang mit dem Auftreten und der Progression des Melanoms. PDK1 steht für 3‑Phosphoinositid‑abhängige Proteinkinase 1. PDPK1 wirkt nachgeschaltet von PI3K über die Interaktion von PDK1 mit Membranphospholipiden, einschließlich Phosphatidylinositol‑(3,4)‑bisphosphat und Phosphatidylinositol‑(3,4,5)‑trisphosphat. PI3K reguliert PDPK1 indirekt durch Phosphorylierung von Phosphatidylinositol, wodurch wiederum Phosphatidylinositol‑(3,4)‑bisphosphat und Phosphatidylinositol‑(3,4,5)‑trisphosphat gebildet werden. PDPK1 gilt jedoch als konstitutiv aktiv und benötigt nicht in jedem Fall Phosphatidylinositol, um seine Aktivität auszuüben. Phosphatidylinositol muss lediglich an den Membranen bestimmter Substrate, einschließlich AKT, aktiviert werden. PDK1 benötigt hingegen keine Bindung an Membranlipide, um die meisten seiner Substrate im Zytosol (und nicht an der Zellmembran) effizient zu phosphorylieren.

Struktur

Die Struktur von PDK1 lässt sich in zwei Domänen unterteilen: eine Kinase‑ bzw. katalytische Domäne und eine PH‑Domäne. Die PH‑Domäne spielt vor allem eine Rolle bei der Interaktion von PDK1 mit Phosphatidylinositol‑(3,4)‑bisphosphat und Phosphatidylinositol‑(3,4,5)‑trisphosphat, die mit bestimmten Membranen assoziiert sind. Dies ist für die Lokalisation und Aktivierung von PDK1‑Substraten (einschließlich AKT) von Bedeutung. Die Kinase‑Domäne weist drei Ligandenbindungsstellen auf: eine Substratbindungsstelle, eine ATP‑Bindungsstelle sowie eine Docking‑Stelle (auch als PIF‑Tasche bezeichnet). Mehrere PDK1‑Substrate, darunter S6K und Proteinkinase C, müssen an dieser Docking‑Stelle binden. Es wurde gezeigt, dass niedermolekulare allosterische Aktivatoren von PDK1 selektiv die Aktivierung von Substraten hemmen, die Docking‑Stellen‑Interaktionen erfordern. Diese Verbindungen binden nicht an die aktive Stelle und ermöglichen es PDK1, andere Substrate zu aktivieren, die keine Docking‑Stellen‑Interaktion benötigen. PDP1 weist eine konstitutive Aktivität auf, und es ist kein PDK1‑Inhibitorprotein bekannt. Es wird angenommen, dass die Aktivierung des wichtigsten Effektors von PDP1, AKT, die korrekte Lokalisation der Kinase‑ und PH‑Domänen von PDP1 und AKT an der Membran erfordert.

Funktionen

PDK1 ist eine zentrale Kinase, die für die Aktivierung von AKT/PKB sowie vieler weiterer AGC‑Kinasen (einschließlich PKC, S6K, SGK) essenziell ist. Die wesentliche Rolle von PDK1 entfaltet sich über durch verschiedene Wachstumsfaktoren und Hormone (einschließlich Insulin‑Signalgebung) aktivierte Signalwege. Der Tod von Mäusen ohne PDPK1 während der frühen embryonalen Entwicklung deutet darauf hin, dass das Enzym für die Weiterleitung wachstumsfördernder Signale, die für eine normale Entwicklung von Säugetieren erforderlich sind, unverzichtbar ist. Mäuse ohne PDK1 verloren etwa 40 % ihres Körpergewichts, wiesen eine verminderte Glukosetoleranz auf und waren gegenüber durch Überaktivierung des PI3K‑Signalwegs verursachter Tumorentstehung (PTEN+/‑) resistent.

Referenz

1. Scortegagna M; et al. enetic inactivation or pharmacological inhibition of Pdk1 delays development and inhibits metastasis of Braf(V600E):Pten(-/-) melanoma. Oncogene. 2014, 33 (34): 4330-9.