Im Bereich der Biochemie bezieht sich PDK1 auf das Protein 3-Phosphoinositid-abhängige Proteinkinase-1, ein Enzym, das durch das PDK1-Gen beim Menschen kodiert wird. Es steht im Zusammenhang mit dem Auftreten und der Entwicklung von Melanomen. PDK1 steht für 3-Phosphoinositid-abhängige Proteinkinase 1. PDPK1 funktioniert stromabwärts von PI3K durch die Interaktion von PDK1 mit Membranphospholipiden, einschließlich Phosphatidylinositol (3,4)-bisphosphat und Phosphatidylinositol(3,4,5)-triphosphat. PI3K reguliert PDPK1 indirekt durch Phosphorylierung von Phosphatidylinositol, was wiederum Phosphatidylinositol (3,4)-bisphosphat und Phosphatidylinositol (3,4,5)-triphosphat produziert. PDPK1 wird jedoch als konstitutiv aktiv angesehen und benötigt nicht immer Phosphatidylinositol, um seine Aktivität auszuüben. Phosphatidylinositol muss nur an den Membranen bestimmter Substrate, einschließlich AKT, aktiviert werden. PDK1 benötigt jedoch keine Bindung an Membranlipide, um die meisten seiner Substrate im Zytosol effizient zu phosphorylieren (statt an der Zellmembran).

Struktur

Die Struktur von PDK1 kann in zwei Domänen unterteilt werden; eine Kinase- oder katalytische Domäne und eine PH-Domäne. Die PH-Domäne spielt hauptsächlich eine Rolle bei der Interaktion von PDK1 mit Phosphatidylinositol (3,4)-bisphosphat und Phosphatidylinositol (3,4,5)-triphosphat, die mit einigen Membranen in Verbindung steht. Die Lokalisierung und Aktivierung der PDK1-Substrate (einschließlich AKT) ist wichtig. Die Kinase-Domäne hat drei Ligandenbindungsstellen; eine Substratbindungsstelle, eine ATP-Bindungsstelle und eine Dockingstelle (auch bekannt als PIF-Tasche). Mehrere PDK1-Substrate, einschließlich S6K und Proteinkinase C, müssen an dieser Dockingstelle binden. Es wurde gezeigt, dass kleine molekulare allosterische Aktivatoren von PDK1 selektiv die Aktivierung von Substraten hemmen, die Dockingstelleninteraktionen erfordern. Diese Verbindungen binden nicht an die aktive Stelle und ermöglichen es PDK1, andere Substrate zu aktivieren, die keine Dockingstelleninteraktion erfordern. PDP1 hat konstitutive Aktivität, und es ist kein bekannter PDK1-Inhibitor bekannt. Es wird angenommen, dass die Aktivierung des Haupteffektors von PDP1, AKT, die korrekte Lokalisierung der Kinase- und PH-Domänen von PDP1 und AKT an der Membran erfordert.

Funktionen

PDK1 ist eine wichtige Kinase, die für die Aktivierung von AKT/PKB und vielen anderen AGC-Kinasen (einschließlich PKC, S6K, SGK) unerlässlich ist. Die wichtige Rolle von PDK1 erfolgt durch eine Vielzahl von Wachstumsfaktoren und Hormonen (einschließlich Insulin-Signalgebung), die aktivierte Signalwege hervorrufen. Der Tod von Mäusen, denen PDPK1 während der frühen embryonalen Entwicklung fehlt, deutet darauf hin, dass das Enzym für die Übertragung der wachstumsfördernden Signale, die für die normale Entwicklung von Säugetieren notwendig sind, unerlässlich ist. Mäuse ohne PDK1 verloren etwa 40 % ihres Körpergewichts, waren weniger tolerant gegenüber Glukose und waren resistent gegen Krebs, der durch eine Überaktivierung des PI3K-Signalwegs verursacht wurde (PTEN+/-).

Referenz

1. Scortegagna M; et al. enetic inactivation or pharmacological inhibition of Pdk1 delays development and inhibits metastasis of Braf(V600E):Pten(-/-) melanoma. Oncogene. 2014, 33 (34): 4330-9.