Im Bereich der Biochemie bezieht sich PDK1 auf das Protein 3-Phosphoinositid-abhängige Proteinkinase-1, ein Enzym, das beim Menschen vom PDK1-Gen kodiert wird. Es steht im Zusammenhang mit dem Auftreten und der Entwicklung von Melanomen. PDK1 steht für 3-Phosphoinositid-abhängige Proteinkinase 1. PDPK1 wirkt stromabwärts von PI3K durch die Interaktion von PDK1 mit Membranphospholipiden, einschließlich Phosphatidylinositol (3,4)-bisphosphat und Phosphatidylinositol(3,4,5)-triphosphat. PI3K reguliert PDPK1 indirekt durch Phosphorylierung von Phosphatidylinositol, wodurch wiederum Phosphatidylinositol (3,4)-bisphosphat und Phosphatidylinositol (3,4,5)-triphosphat entstehen. Allerdings wird PDPK1 als konstitutiv aktiv angesehen und benötigt nicht immer Phosphatidylinositol, um seine Aktivität auszuüben. Phosphatidylinositol muss nur an den Membranen bestimmter Substrate, einschließlich AKT, aktiviert werden. PDK1 benötigt jedoch keine Membranlipidbindung, um die meisten seiner Substrate effizient im Zytosol (statt an der Zellmembran) zu phosphorylieren.

Struktur

Die Struktur von PDK1 kann in zwei Domänen unterteilt werden: eine Kinase- oder katalytische Domäne und eine PH-Domäne. Die PH-Domäne spielt hauptsächlich eine Rolle bei der Interaktion von PDK1 mit Phosphatidylinositol (3,4)-bisphosphat und Phosphatidylinositol (3,4,5)-triphosphat, was mit bestimmten Membranen zusammenhängt. Die Lokalisierung und Aktivierung von PDK1-Substraten (einschließlich AKT) ist wichtig. Die Kinase-Domäne besitzt drei Ligandenbindungsstellen: eine Substratbindungsstelle, eine ATP-Bindungsstelle und eine Dockingstelle (auch als PIF-Tasche bekannt). Mehrere PDK1-Substrate, darunter S6K und Proteinkinase C, müssen an dieser Dockingstelle binden. Es wurde gezeigt, dass allosterische Aktivatoren von PDK1 auf Molekülebene selektiv die Aktivierung von Substraten hemmen, die eine Interaktion mit der Dockingstelle benötigen. Diese Verbindungen binden nicht an die aktive Stelle und ermöglichen es PDK1, andere Substrate zu aktivieren, die keine Dockingstellen-Interaktion benötigen. PDP1 besitzt konstitutive Aktivität, und es ist kein PDK1-Inhibitorprotein bekannt. Es wird angenommen, dass die Aktivierung des Haupteffektors von PDP1, AKT, die korrekte Lokalisierung der Kinase- und PH-Domänen von PDP1 und AKT an der Membran erfordert.

Funktionen

PDK1 ist eine Hauptkinase, die für die Aktivierung von AKT/PKB und vielen anderen AGC-Kinasen (einschließlich PKC, S6K, SGK) unerlässlich ist. Die wichtige Rolle von PDK1 erfolgt über verschiedene von Wachstumsfaktoren und Hormonen (einschließlich Insulinsignalweg) aktivierte Signalwege. Das Absterben von Mäusen ohne PDPK1 während der frühen Embryonalentwicklung deutet darauf hin, dass das Enzym für die Übertragung der wachstumsfördernden Signale, die für die normale Entwicklung von Säugetieren notwendig sind, unerlässlich ist. Mäuse ohne PDK1 verloren etwa 40 % ihres Körpergewichts, waren weniger tolerant gegenüber Glukose und waren resistent gegen durch Überaktivierung des PI3K-Signalwegs verursachten Krebs (PTEN+/-).

Referenz

1. Scortegagna M; et al. Genetische Inaktivierung oder pharmakologische Hemmung von Pdk1 verzögert die Entwicklung und hemmt die Metastasierung von Braf(V600E):Pten(-/-) Melanom. Oncogene. 2014, 33 (34): 4330-9.