PEK-Kinasen, auch bekannt als eukaryotischer Übersetzungsinitiationsfaktor 2-alpha-Kinase, reagieren auf viele verschiedene Stressfaktoren, indem sie den Übersetzungsinitiationsfaktor 2 (eIF2) phosphorylieren, die Translation reduzieren und stressreaktive Gene aktivieren oder Apoptose induzieren. Während des ernährungsbedingten Stresses werden die vertebraten-spezifischen PKR-Unterfamilien durch virale doppelsträngige RNA aktiviert, PEK wird durch entfaltete ER-Proteine aktiviert, HRI wird durch Häm aktiviert und GCN2 wird durch unbeschickte tRNA aktiviert.

Abbildung 1. Der Prozess der Initiation der Translation in Eukaryoten mit eIF2 in hellgrün.

Einführungen über den eukaryotischen Initiationsfaktor

Die Initiation der eukaryotischen Proteintranslation ist ein komplexer Prozess zellulärer Aktivität. Er erfordert eine Reihe von Proteinen, die daran teilnehmen. Diese Proteine werden als eukaryotische Initiationsfaktoren (eIF) bezeichnet. Es wurden mindestens 12 verschiedene Startfaktoren entdeckt. Der eukaryotische Initiationsfaktor, auch bekannt als eukaryotischer Übersetzungsinitiationsfaktor, bezieht sich auf Proteine, die am Prozess der eukaryotischen Übersetzungsinitiierung beteiligt sind. Im Vergleich zu nur drei prokaryotischen Initiationsfaktoren (IF1, IF2, IF3) sind die eukaryotischen Initiationsfaktoren zahlreich und komplex. Es wurden 12 eukaryotische Initiationsfaktoren identifiziert. Durch die Interaktion zwischen diesen eukaryotischen Initiationsfaktoren und verschiedenen eukaryotischen Initiationsfaktoren und Ribosomen, mRNA und initiierender tRNA wird die Übersetzungsinitiierung der Eukaryoten abgeschlossen. Daher hängt der Prozess der Übersetzungsinitiierung der Eukaryoten im Vergleich zu Prokaryoten stärker von der Interaktion zwischen Protein und Protein sowie zwischen Protein und RNA ab als von der Interaktion zwischen RNA und RNA. Neben der Teilnahme an den Prozessen der eukaryotischen Übersetzungsinitiierung haben viele eukaryotische Initiationsfaktoren auch andere Funktionen. Zum Beispiel ist eIF3 an der Regulierung des Zellwachstums und des Zellzyklus beteiligt. Mehrere eukaryotische Initiationsfaktoren sind auch mit Krankheiten assoziiert. Zum Beispiel können Mutationen in Genen, die zwei verschiedene Untereinheiten von eIF2B kodieren, eine schwere erbliche neurodegenerative Erkrankung namens "vanishing white matter" verursachen; die e-Untereinheit von eIF3 steht in engem Zusammenhang mit Krebs.

Interaktion

Es gibt eine große Anzahl von Interaktionen zwischen eukaryotischen Initiationsfaktoren und Ribosomen, die ein Interaktionsnetzwerk bilden. Unter ihnen ist eIF3 der zentrale Punkt, der dieses Interaktionsnetzwerk vermittelt, und eine oder mehrere seiner Untereinheiten können mit eIF1, eIF1A, eIF2, eIF4B, eIF4G, eIF5 und der ribosomalen 40S-Untereinheit interagieren. Diese Interaktionen können stabil sein, sodass sie stabile Komplexe bilden können, um am Prozess der Übersetzungsinitiierung teilzunehmen; es kann auch viele dynamische Interaktionen geben, sodass der Prozess der Übersetzungsinitiierung unter kontrollierbaren Umständen erfolgt.

Stabile Interaktion

Viele Forschungsergebnisse zeigen, dass eIF1, eIF3, eIF2 · GTP · Met-tRNAi und eIF5 in Hefe binden können, um einen stabilen Multifaktor-Komplex (MFC) zu bilden, und die Integrität des MFC ist wichtig für die Übersetzungsinitiierung, insbesondere bei der Wahl des AUG-Codes. MFC verwendet eIF5 als Kern und wird durch die Interaktion der C-terminalen Domäne von eIF5 mit den β-Untereinheiten von eIF1, eIF2 und der c-Untereinheit von eIF3 gebildet.

Dynamische Interaktion

Viele der Interaktionen zwischen eukaryotischen Initiationsfaktoren können dynamisch sein und treten nur an bestimmten Punkten im Initiationsprozess auf. Mehrere experimentelle Phänomene unterstützen diese Ansicht:

(1) Nachdem einige Faktoren von der 40S-Untereinheit dissoziiert sind, können andere Faktoren an die 40S-Untereinheit binden.

(2) Es wurde festgestellt, dass die Konzentration einiger Faktoren, die in Zellen Komplexe bilden, höher ist als die anderer Faktoren, was darauf hinweist, dass einige dieser Faktoren mit hoher Konzentration an der Bildung von Komplexen beteiligt sind, während andere Teile nicht beteiligt sind.

(3) In einigen Beispielen kann die Interaktion zwischen zwei Faktoren den dritten Faktor abstoßen, was darauf hindeutet, dass sie nur zu unterschiedlichen Zeiten im Anfangsprozess funktionieren können. Zum Beispiel sind die Interaktionen von eIF1 und eIF5 sowie eIF4G gegenseitig ausschließend, die Interaktion von eIF2 und eIF4G sowie eIF5 und die Interaktion von eIF5 und eIF2B sind gegenseitig ausschließend mit eIF2.

Zusammenhängende Krankheiten

Von den bekannten eukaryotischen Initiationsfaktoren ist eIF2B am engsten mit menschlichen genetischen Krankheiten verbunden. Autosomal-rezessive Mutationen in den fünf Untereinheit-Genen von eIF2B können zu weißen Substanzanomalien führen, die klinisch als eine Reihe von schweren kontinuierlichen Symptomen manifestiert werden, die als "eIF2B-assoziierte Störungen" bezeichnet werden. Typische Beispiele sind die weiße Substanzkrankheit, d.h. das verschwindende weiße Material (VWM) und das ovarielle Versagen. Diese Störung ist langanhaltend, verschlechtert sich mit dem Alter und kann sich bei Infektionen mit Fieber oder geringfügigen Gehirntraumata verschlimmern und zum Tod führen. Im schlimmsten Fall kann sie im Säuglingsalter zum Tod führen, und wenn sie bis zum Ende anhält, kann sie das ovarielle Wachstum im Erwachsenenalter zum Stillstand bringen und kann mit Neurodegeneration einhergehen. Bei Säugetieren wird die e-Untereinheit von eIF3 (eIF3e) durch das Int6-Gen kodiert, das die Integrationsstelle des Genoms des Maus-Mammakarzinomvirus ist. Die Einfügung des viralen Genoms kann zur Produktion von gespaltenem eIF3e führen, und die Expression des gespaltenen eIF3e kann zur Krebsentstehung von Zellen führen. Daher verursacht eIF3e zwar nicht direkt Krebs, steht jedoch in engem Zusammenhang mit dem Auftreten von Krebs. Darüber hinaus können Mutationen an der Phosphorylierungsstelle in der α-Untereinheit von eIF2 Symptome verursachen, die denen der Deletion des PKR-ähnlichen endoplasmatischen Retikulumkinase (PERK)-Gens ähneln. Die PERK-Genmutation kann die Krankheit Wolcott-Rallison-Syndrom vererben, die sich als juvenile schwere Diabetes mit verzögerter Knochenentwicklung manifestiert. Es gibt jedoch keine Berichte über Mutationen an dieser Phosphorylierungsstelle beim Menschen.

Referenzen

1. Jackson RJ; et al. The mechanism of eukaryotic translation initiation and principles of its regulation. Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 2010, 11 (2): 113-27.