PEK-Kinasen, auch bekannt als eukaryotische Translationsinitiationsfaktor 2-Alpha-Kinase, reagieren auf viele verschiedene Stressfaktoren, indem sie den Translationsinitiationsfaktor 2 (eIF2) phosphorylieren, die Translation verringern und stressantwortende Gene aktivieren oder Apoptose auslösen. Während des Nährstoffstresses werden die vertebratenspezifischen PKR-Unterfamilien durch virale doppelsträngige RNA aktiviert, PEK wird durch fehlgefaltete ER-Proteine aktiviert, HRI wird durch Häm aktiviert und GCN2 wird durch ungeladenes tRNA aktiviert.

Abbildung 1. Der Prozess der Initiation der Translation in Eukaryoten mit eIF2 in hellgrün.

Einführungen zum eukaryotischen Initiationsfaktor

Die Initiation der eukaryotischen Proteintranslation ist ein komplexer zellulärer Prozess. Es erfordert die Beteiligung einer Reihe von Proteinen. Diese Proteine werden als eukaryotische Initiationsfaktoren (eIF) bezeichnet. Mindestens 12 verschiedene Initiationsfaktoren wurden entdeckt. Eukaryotische Initiationsfaktoren, auch bekannt als eukaryotische Translationsinitiationsfaktoren, sind Proteine, die am Prozess der eukaryotischen Translationsinitiation beteiligt sind. Im Vergleich zu nur drei prokaryotischen Initiationsfaktoren (IF1, IF2, IF3) sind die eukaryotischen Initiationsfaktoren zahlreich und komplex. Es wurden 12 eukaryotische Initiationsfaktoren identifiziert. Durch die Interaktion zwischen diesen eukaryotischen Initiationsfaktoren und verschiedenen eukaryotischen Initiationsfaktoren sowie Ribosomen, mRNA und initiierender tRNA wird die Translationsinitiation der Eukaryoten abgeschlossen. Daher hängt im Vergleich zu Prokaryoten der Prozess der Translationsinitiation bei Eukaryoten stärker von der Interaktion zwischen Protein und Protein sowie zwischen Protein und RNA ab als von der Interaktion zwischen RNA und RNA. Viele eukaryotische Initiationsfaktoren haben neben ihrer Beteiligung an der eukaryotischen Translationsinitiation auch andere Funktionen. Zum Beispiel ist eIF3 an der Regulation des Zellwachstums und des Zellzyklus beteiligt. Mehrere eukaryotische Initiationsfaktoren sind auch mit Krankheiten assoziiert. Beispielsweise können Mutationen in Genen, die zwei verschiedene Untereinheiten von eIF2B kodieren, eine schwere erbliche neurodegenerative Erkrankung namens „vanishing white matter“ verursachen; die e-Untereinheit von eIF3 steht in engem Zusammenhang mit Krebs.

Interaktion

Es gibt eine große Anzahl von Interaktionen zwischen eukaryotischen Initiationsfaktoren und Ribosomen, die ein Interaktionsnetzwerk bilden. Unter ihnen ist eIF3 der zentrale Punkt, der dieses Interaktionsnetzwerk vermittelt, und eine oder mehrere seiner Untereinheiten können mit eIF1, eIF1A, eIF2, eIF4B, eIF4G, eIF5 und der ribosomalen 40S-Untereinheit interagieren. Diese Interaktionen können stabil sein, sodass sie stabile Komplexe bilden können, um am Prozess der Translationsinitiation teilzunehmen; es kann aber auch viele dynamische Interaktionen geben, sodass der Prozess der Translationsinitiation unter kontrollierbaren Bedingungen abläuft.

Stabile Interaktion

Viele Forschungsergebnisse zeigen, dass eIF1, eIF3, eIF2 · GTP · Met-tRNAi und eIF5 in Hefe binden können, um einen stabilen Multifaktorkomplex (MFC) zu bilden, und die Integrität des MFC ist für die Translationsinitiation, insbesondere bei der Wahl des AUG-Codons, sehr wichtig. Der MFC verwendet eIF5 als Kern und wird durch die Interaktion der C-terminalen Domäne von eIF5 mit den β-Untereinheiten von eIF1, eIF2 und der c-Untereinheit von eIF3 gebildet.

Dynamische Interaktion

Viele der Interaktionen zwischen eukaryotischen Initiationsfaktoren können dynamisch sein und treten nur zu bestimmten Zeitpunkten im Initiationsprozess auf. Mehrere experimentelle Phänomene unterstützen diese Ansicht:

(1) Nachdem einige Faktoren von der 40S-Untereinheit dissoziiert sind, können andere Faktoren an die 40S-Untereinheit binden.

(2) Es wurde festgestellt, dass die Konzentration einiger Faktoren, die Komplexe in Zellen bilden, höher ist als die anderer Faktoren, was darauf hindeutet, dass einige dieser hochkonzentrierten Faktoren an der Komplexbildung beteiligt sind, während andere Teile nicht beteiligt sind.

(3) In einigen Beispielen kann die Interaktion zwischen zwei Faktoren den dritten Faktor verdrängen, was darauf hindeutet, dass sie nur zu unterschiedlichen Zeiten im Initialprozess funktionieren können. Zum Beispiel sind die Interaktionen von eIF1 und eIF5 sowie eIF4G gegenseitig ausschließend, die Interaktionen von eIF2 und eIF4G und eIF5 sowie die Interaktionen von eIF5 und eIF2B sind mit eIF2 gegenseitig ausschließend.

Verwandte Krankheiten

Von den bekannten eukaryotischen Initiationsfaktoren ist eIF2B am engsten mit menschlichen genetischen Erkrankungen verbunden. Autosomal-rezessive Mutationen in den fünf Untereinheitengenen von eIF2B können zu Weißsubstanzanomalien führen, die sich klinisch als eine Reihe schwerer, anhaltender Symptome äußern, die als „eIF2B-assoziierte Erkrankungen“ bezeichnet werden. Typische Beispiele sind Weißsubstanzkrankheit, also vanishing white matter (VWM), und Ovarialinsuffizienz. Diese Erkrankung ist langanhaltend, verschlechtert sich mit dem Alter und kann sich bei Fieber oder leichten Hirntraumata verschlimmern und zum Tod führen. Im schlimmsten Fall kann sie im Säuglingsalter zum Tod führen, und wenn sie bis zum Ende anhält, kann sie zu einem Ausbleiben der Ovarialentwicklung im Erwachsenenalter führen und kann mit Neurodegeneration einhergehen. Bei Säugetieren wird die e-Untereinheit von eIF3 (eIF3e) durch das Int6-Gen kodiert, das die Integrationsstelle des Maus-Mammatumorvirus-Genoms ist. Die Integration des viralen Genoms kann zur Produktion von gespaltenem eIF3e führen, und die Expression des gespaltenen eIF3e kann zur Entartung von Zellen führen. Daher verursacht eIF3e zwar nicht direkt Krebs, steht aber in engem Zusammenhang mit der Krebsentstehung. Darüber hinaus können Mutationen an der Phosphorylierungsstelle in der α-Untereinheit von eIF2 Symptome verursachen, die denen der Deletion des PKR-like endoplasmic reticulum kinase (PERK)-Gens ähneln. Die PERK-Genmutation kann die Krankheit Wolcott-Rallison-Syndrom vererben, die sich als juveniler schwerer Diabetes mit verzögerter Knochenentwicklung äußert. Es wurden jedoch bisher keine Mutationen an dieser Phosphorylierungsstelle beim Menschen berichtet.

Referenzen

1. Jackson RJ; et al. Der Mechanismus der eukaryotischen Translationsinitiation und die Prinzipien ihrer Regulation. Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 2010, 11 (2): 113-27.