AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) ist ein wichtiger Regulator der zellulären und systemischen Energiehomöostase. Kürzlich wurden 12 AMPK-verwandte Kinasen (BRSK1, BRSK2, NUAK1, NUAK2, QIK, QSK, SIK, MARK1, MARK2, MARK3, MARK4 und MELK) identifiziert, die durch Sequenzverwandtschaft eng mit der katalytischen Domäne von AMPK verbunden sind. Die Proteinkinase LKB1 fungiert als aufwärts gerichtete Kinase, die AMPK und 11 AMPK-verwandte Kinasen aktiviert, indem sie die Phosphorylierung von konservierten Threonin-Resten in ihrer T-Schleifenregion aktiviert. Weitere Sequenzanalysen haben die achtgliedrige SNRK-Kinasefamilie als entfernten Verwandten von AMPK identifiziert. Qik gehört zur AMPK/SNF1-Kinasefamilie. Es handelt sich um ein ubiquitär exprimiertes Protein, das durch die hormonregulierte Form Qin Hou kurz danach hochreguliert wird. In vitro-Kinase-Tests zeigen, dass Qik zur Autophosphorylierung fähig ist.

Einführungen

Qik gehört zur AMPK/SNF1-Familie der Serin-Threonin-Kinasen. Diese Proteine zeigen Homologie im katalytischen Bereich und Korrelation in einem Bereich, der als SNF1-Homologiebereich bezeichnet wird. Letzterer definiert die AMPK/SNF1-Kinasefamilie. Mitglieder dieser Familie unterscheiden sich in nicht-katalytischen Sequenzen, die die biologische Funktion bestimmen und Substratspezifität verleihen können. Der Prototyp dieser Familie ist die AMP-aktivierte Kinase (AMPK) und ihr Hefe-Homolog SNF1. Diese Kinasen sind in Pilzen, Pflanzen und Tieren konserviert. Sie werden durch AMP als Reaktion auf ATP-Verbrauch hochreguliert. Sie fördern die Aktivierung des ATP-anabolen Weges und die Herunterregulierung des ATP-Verbrauchs-anabolen Weges. AMPK/SNF1-Kinase ist stressinduziert. Sie werden auch als Batteriekraftmessgeräte bezeichnet. Wichtiges Mitglied der AMPK/SNF1-Familie.

Standorte

QIK (Qin-induzierte Kinase) ist ein universell exprimiertes Protein mit den höchsten mRNA-Spiegeln, die im Fettgewebe nachgewiesen wurden. QIK phosphoryliert das menschliche Adaptorinsulinrezeptor-Substrat 1 an S794 (gleich wie AMPK-Reste), was darauf hindeutet, dass SIK2 möglicherweise die Insulin-Signalübertragung vermittelt. QIK hemmt auch die CREB-vermittelte Genexpression, indem es den Co-Aktivator von CREB, TORC2, an derselben Stelle wie AMPK phosphoryliert. Die TORC2-Phosphorylierung führt zur Interaktion mit 14-3-3, wodurch TORC2 ins Zytoplasma sequestriert wird und die CREB-vermittelte Transkription verhindert wird. Darüber hinaus wurde bei Mäusen, die keine LKB1-Expression in der Leber aufweisen, TORC2 an der AMPK/QIK-Stelle nicht phosphoryliert und befand sich im Zellkern.

Funktionen

QIK übt eine Vielzahl von physiologischen Funktionen hauptsächlich durch die Phosphorylierung seines downstream Substrats und die Regulierung seiner Aktivität aus. QIK kann die Effizienz der Insulin-Signaltransduktion regulieren und Insulinresistenz bei diabetischen Tieren durch Phosphorylierung der Ser794-Stelle von IRS1 verursachen; der Co-Aktivator von CREB, TORC2, wird von QIK phosphoryliert, um ein Dimer mit dem 1433-Protein zu bilden und bleibt in den Zellen in der Suspension. Smad3 ist ein wichtiges Molekül des TGFβ-Signalwegs. Bioinformatische Analysen haben gezeigt, dass die Thr56- und Thr132-Stellen der Smad3-Proteinsequenz den konservierten Aminosäuresequenzeigenschaften des phosphorylierten Substrats von QIK entsprechen, was darauf hindeutet, dass Smad3 wahrscheinlich die neue Rolle von QIK ist. Ob SIK2 den TGF (Signalweg durch Regulierung der Smad3-Phosphorylierung reguliert, ist der Schwerpunkt unserer nächsten Forschung. SIK2 reguliert den TGFβ-Signalweg positiv und könnte eine wichtige physiologische Bedeutung haben. Vorhandene Studien haben gezeigt, dass SIK2 eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Adipozyten und Insulin-Signalwegen spielt, aber es wurden keine weiteren funktionalen Studien zu SIK2 berichtet. Der TGFβ-Signalweg besteht aus Liganden, Rezeptoren und Mitgliedern der SMADs-Familie, die Signale übertragen. Dabei bezieht sich der Ligand auf die TGFβ-Superfamilie und besteht aus TGFβs, Aktivinen und knochenmorphogenetischen Proteinen. Die Entwicklungs- und Erneuerungsprozesse von Geweben spielen eine wichtige regulatorische Rolle. Da der TGFβ-Signalweg hauptsächlich die Funktion der Wachstumshemmung ausführt, wird die Inaktivierung dieses Weges dazu führen, dass Tumorzellen weniger empfindlich auf die wachstumshemmende Funktion von TGFβ reagieren. Als Molekül, das den TGFβ-Signalweg positiv reguliert, ist SIK2 wahrscheinlich an Zellwachstum und -proliferation beteiligt. Jüngste Studien haben berichtet, dass SIK2 die insulininduzierte Zellüberlebenswege negativ regulieren und den durch Hyperglykämie induzierten Tod von Gliazellen fördern kann, aber der Mechanismus ist nicht sehr klar. SIK2 reguliert den TGFβ-Signalweg positiv und könnte eine wichtige Rolle in diesem Prozess spielen.

Referenzen:

1. Xia Y; et al. The New Serine-Threonine Kinase, Qik, Is a Target of the qin Oncogene.Biochemical & Biophysical Research Communications, 2000, 276(2):0-570.