Die Weiterleitung eines chemischen oder physikalischen Signals durch eine Zelle in Form einer Abfolge molekularer Ereignisse wird als Signaltransduktion bezeichnet. Die häufigste Form der Signaltransduktion ist die durch Proteinkinasen katalysierte Proteinphosphorylierung und führt letztlich zu einer zellulären Antwort. Im Allgemeinen werden Proteine, die im Rahmen der Signaltransduktion als Signalüberträger fungieren, als Rezeptoren bezeichnet und sind primär für die Detektion von Stimuli verantwortlich; in einigen Fällen wird hierfür auch der Begriff Sensor verwendet.

In eukaryotischen Zellen verfügen die meisten intrazellulären Proteine, die durch eine Ligand/Rezeptor-Interaktion aktiviert werden, über enzymatische Aktivität, z. B. Tyrosinkinasen und Phosphatasen. Diese Enzyme sind kovalent an den Rezeptor gebunden; einige können zudem Second Messenger wie zyklisches AMP und Inositoltrisphosphat erzeugen, das für die Freisetzung intrazellulär gespeicherten Calciums in das Zytoplasma verantwortlich ist. Andere aktivierte Proteine können mit Adapterproteinen interagieren, die die Interaktion von Signalproteinen sowie die Koordination von Signalkomplexen fördern, die für die Antwort auf einen spezifischen Stimulus erforderlich sind. Sowohl Enzyme als auch Adapterproteine reagieren auf eine Vielzahl von Second-Messenger-Molekülen, da viele aktivierte Enzyme im Rahmen der Signaltransduktion spezialisierte Proteindomänen enthalten, die an spezifische Second-Messenger-Moleküle binden können. Beispielsweise ermöglicht die Bindung von Calciumionen an die Helix-Loop-Helix-Strukturdomain von Calmodulin dessen Interaktion mit der calmodulinabhängigen Kinase und deren Aktivierung.

Tyrosin-, Ser/Thr- und histidinspezifische Proteinkinasen als extrazelluläre Rezeptoren

Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTKs) sind hochaffine transmembrane Proteinrezeptoren für zahlreiche polypeptidische Wachstumsfaktoren, Zytokine und Hormone. Sie besitzen eine intrazelluläre Kinasedomäne und eine extrazelluläre Domäne, die Liganden binden kann, wie z. B. Wachstumsfaktorrezeptoren und der Insulinrezeptor. Viele für die Signaltransduktion wichtige Ser/Thr- und dualspezifische Proteinkinasen können entweder nachgeschaltet von RTKs wirken oder als membranverankerte bzw. zelllösliche Varianten eigenständig auftreten. Etwa 560 bekannte Proteinkinasen und Pseudokinasen, die durch das humane Kinom kodiert werden, sind an der Signaltransduktion beteiligt. Obwohl histidinspezifische Proteinkinasen, die vorwiegend in Prokaryoten, Pilzen und Pflanzen vorkommen, strukturell von anderen Proteinkinasen abweichen, wirken sie ebenfalls in einem Zwei-Komponenten-Signaltransduktionsweg. Dabei wird zunächst eine Phosphatgruppe aus ATP an einen Histidinrest innerhalb der Kinase übertragen; die anschließende Übertragung der Gruppe auf einen Aspartatrest in einer Rezeptordomäne eines anderen Proteins oder der Kinase selbst aktiviert den Aspartatrest.

Wirkmechanismus

RTKs müssen in der Plasmamembran Dimere bilden, um Signaltransduktion zu vermitteln; das Dimer kann durch die Bindung von Liganden an den Rezeptor stabilisiert werden. Innerhalb der intrazellulären Kinasedomänen der RTKs löst die Interaktion der zytoplasmatischen Domänen eine Autophosphorylierung von Tyrosinresten aus und führt dadurch zu Konformationsänderungen. In der Folge werden die Kinasedomänen der Rezeptoren aktiviert, was Phosphorylierungs-Signalkaskaden nachgeschalteter zytoplasmatischer Moleküle induziert, die verschiedene zelluläre Prozesse einschließlich Zelldifferenzierung und Metabolismus beschleunigen. Ähnlich wie bei G‑Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) spielen Proteine, die Guanosin-5'-triphosphat binden, eine wesentliche Rolle bei der Signalübertragung vom aktivierten RTK zur Zelle. Dabei gehören die G‑Proteine den Familien Ras, Rho und Raf an und werden zusammenfassend als kleine G‑Proteine bezeichnet. Sie fungieren üblicherweise als molekulare Schalter, indem sie über Isoprenylgruppen, die an ihre Carboxylenden gekoppelt sind, an Membranen verankert werden. Nach Aktivierung rekrutieren sie Proteine in spezifische Membran-Subdomänen, wo sie die Signalweiterleitung ausführen. Aktivierte RTKs wiederum aktivieren kleine G‑Proteine über Guanin-Nukleotid-Austauschfaktoren, die nach Aktivierung weitere kleine G‑Proteine stimulieren können und dadurch das ursprüngliche Rezeptorsignal verstärken. Mutationen bestimmter RTK-Gene können zur Expression von Rezeptoren führen, die konstitutiv aktiviert vorliegen, was zur Tumorentstehung beitragen kann.

Abbildung 1. Wirkmodus der Proteinkinase.

Charakteristika

Der RTK-Signaltransduktionsweg weist das gemeinsame Merkmal auf, dass der Rezeptor selbst über Tyrosin-Proteinkinase-(TPK-)Aktivität verfügt und der Ligand überwiegend ein Wachstumsfaktor ist. Der RTK-Weg ist eng mit Zellproliferation, Zellhypertrophie und Tumorbildung verbunden. Nach Bindung des Liganden an die extrazelluläre Domäne des Rezeptors verleiht die Dimerisierung dem Rezeptor TPK-Aktivität und katalysiert die Autophosphorylierung von Tyrosinresten in der intrazellulären Domäne. Die nachgeschaltete Signaltransduktion von RTK wird durch eine Reihe von Serin/Threonin-Proteinkinasen aktiviert: (1) Aktivierung der mitogenaktivierten Proteinkinase (MAPK), (2) Aktivierung der Proteinkinase C (PKC) und (3) Aktivierung der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K), wodurch entsprechende biologische Effekte ausgelöst werden.

Weitere Rollen in der Signaltransduktion

Eine Vielzahl intrazellulärer Proteinkinasen ist auch an der integrinvermittelten Signaltransduktion beteiligt, wobei die Integrin-gekoppelte Kinase als zentraler Koordinator fungiert. In der Modellpflanze Arabidopsis thaliana wurde gezeigt, dass eines der Gene der Integrin-gekoppelten Kinase, ILK1, ein kritisches Element sowohl der pflanzlichen Immunantwort auf Signalmoleküle aus Bakterien als auch der pflanzlichen Sensitivität gegenüber Salz- und osmotischem Stress ist.

Nach Aktivierung können Caspase-Proteasen als Effektoren der Apoptose Substrate weiter spalten, z. B. die Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP), die mit DNA-Reparatur und der Überwachung der Genomintegrität assoziiert ist. Wird PARP gespalten, führt der Verlust der normalen Funktion zu einer Steigerung der Aktivität einer durch PARP inhibierten Nukleinsäure-Endonuklease, die DNA zwischen Nukleosomen spaltet und schließlich Apoptose induziert. Dieser Prozess lässt sich wie folgt zusammenfassen: Todesrezeptor enthält zytoplasmatische Proteine mit Death Domain – Caspase-Protease-Familie – Substrat PARP – Chromosomenfragmentierung – Apoptose.

Referenz

1. Sako Y, Minoghchi S, Yanagida T. Single-molecule imaging of EGFR signalling on the surface of living cells. Nat Cell Biol, 2000, 2(3):168–172.