Die Übertragung eines chemischen oder physikalischen Signals durch eine Zelle als eine Reihe molekularer Ereignisse wird als Signaltransduktion bezeichnet. Die häufigste Signaltransduktion ist die Proteinphosphorylierung, die von Proteinkinasen katalysiert wird und letztlich zu einer zellulären Antwort führt. Im Allgemeinen werden Proteine, die als Signaltransduktoren im Prozess der Signaltransduktion fungieren, als Rezeptoren bezeichnet und sind hauptsächlich für die Erkennung von Reizen verantwortlich, während in einigen Fällen der Begriff Sensor verwendet wird.

In eukaryotischen Zellen verfügen die meisten intrazellulären Proteine, die durch eine Ligand/Rezeptor-Interaktion aktiviert werden, über enzymatische Aktivität, wie Tyrosinkinasen und Phosphatasen. Diese Art von Enzymen ist kovalent an den Rezeptor gebunden, von denen einige weiterhin sekundäre Botenstoffe wie cyclisches AMP und Inositoltrisphosphat produzieren können, die für die Freisetzung von intrazellulär gespeichertem Calcium in das Zytoplasma verantwortlich sind. Andere aktivierte Proteine können mit Adapterproteinen interagieren, die die Interaktion von Signalproteinen und die Koordination von Signalkomplexen fördern, die notwendig sind, um auf einen bestimmten Reiz zu reagieren. Sowohl Enzyme als auch Adapterproteine reagieren auf eine Vielzahl von sekundären Botenstoffmolekülen, da viele aktivierte Enzyme als Teil der Signaltransduktion spezialisierte Proteindomänen enthalten, die an spezifische sekundäre Botenstoffmoleküle binden können. Zum Beispiel ermöglicht die Bindung von Calciumionen an die Helix-Loop-Helix-Strukturdomänen von Calmodulin dessen Interaktion mit der Calmodulin-abhängigen Kinase und deren Aktivierung.

Tyrosin-, Ser/Thr- und Histidin-spezifische Proteinkinasen als extrazelluläre Rezeptoren

Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTKs) sind hochaffine transmembrane Proteinrezeptoren für viele polypeptidische Wachstumsfaktoren, Zytokine und Hormone. Sie besitzen eine intrazelluläre Kinasedomäne und eine extrazelluläre Domäne, die mit Liganden binden kann, wie Wachstumsfaktorrezeptoren und der Insulinrezeptor. Viele Ser/Thr- und dual-spezifische Proteinkinasen, die für die Signaltransduktion wichtig sind, können entweder stromabwärts der RTKs wirken oder als membranständige oder zelllösliche Versionen eigenständig auftreten. Etwa 560 bekannte Proteinkinasen und Pseudokinasen, die vom menschlichen Kinom kodiert werden, sind am Prozess der Signaltransduktion beteiligt. Obwohl histidinspezifische Proteinkinasen, die vor allem in Prokaryoten, Pilzen und Pflanzen vorkommen, strukturell von anderen Proteinkinasen verschieden sind, wirken sie ebenfalls in einer Zwei-Komponenten-Signaltransduktionsroute. Dabei wird eine Phosphatgruppe von ATP zunächst an ein Histidinrest innerhalb der Kinase angehängt, und die anschließende Übertragung der Gruppe auf ein Asparaginrest an einer Rezeptordomäne eines anderen Proteins oder der Kinase selbst aktiviert das Asparaginrest.

Wirkmechanismus

RTKs müssen Dimere in der Plasmamembran bilden, um die Signaltransduktion durchzuführen, und das Dimer kann durch die Bindung von Liganden an den Rezeptor stabilisiert werden. Innerhalb der intrazellulären Kinasedomänen der RTKs löst die Interaktion zwischen den zytoplasmatischen Domänen die Autophosphorylierung von Tyrosinresten aus und führt so zu Konformationsänderungen. Hierbei werden die Kinasedomänen der Rezeptoren anschließend aktiviert, was die Phosphorylierungssignalkaskaden von nachgeschalteten zytoplasmatischen Molekülen induziert, die verschiedene zelluläre Prozesse wie Zelldifferenzierung und Stoffwechsel beschleunigen. Ähnlich wie G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) spielen Proteine, die an Guanosin-5'-triphosphat binden, eine Hauptrolle bei der Signaltransduktion vom aktivierten RTK zur Zelle. In diesem Zusammenhang gehören die G-Proteine zu den Ras-, Rho- und Raf-Familien und werden zusammen als kleine G-Proteine bezeichnet. Sie dienen in der Regel als molekulare Schalter, indem sie durch die an ihren Carboxylenden gebundenen Isoprenylgruppen an Membranen verankert werden. Nach der Aktivierung ordnen sie Proteine bestimmten Membrandomänen zu, in denen sie die Signalweiterleitung ausführen. Aktivierte RTKs regen wiederum kleine G-Proteine an, Guanin-Nukleotid-Austauschfaktoren zu aktivieren, die nach der Aktivierung weitere kleine G-Proteine stimulieren können und so das ursprüngliche Signal des Rezeptors verstärken. Die Mutation bestimmter RTK-Gene kann zur Expression von Rezeptoren führen, die sich in einem konstitutiv aktivierten Zustand befinden, was ein Auslöser für Tumore sein kann.

Abbildung 1. Wirkungsweise der Proteinkinase.

Eigenschaften

Der RTK-Signaltransduktionsweg teilt die gemeinsame Eigenschaft, dass der Rezeptor selbst Tyrosin-Proteinkinase-(TPK)-Aktivität besitzt und der Ligand hauptsächlich ein Wachstumsfaktor ist. Der RTK-Weg steht in engem Zusammenhang mit Zellproliferation, Zellhypertrophie und Tumorbildung. Nach der Bindung des Liganden an die extrazelluläre Domäne des Rezeptors verleiht die Dimerisierung des Rezeptors diesem TPK-Aktivität und katalysiert die Autophosphorylierung von Tyrosinresten in der intrazellulären Domäne. Die nachgeschaltete Signaltransduktion von RTK wird durch eine Reihe von Serin/Threonin-Proteinkinasen aktiviert: (1) Aktivierung der mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK), (2) Aktivierung der Proteinkinase C (PKC) und (3) Aktivierung der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K), wodurch entsprechende biologische Effekte ausgelöst werden.

Weitere Rollen in der Signaltransduktion

Verschiedene intrazelluläre Proteinkinasen sind ebenfalls an der integrinvermittelten Signaltransduktion beteiligt, wobei die Integrin-gekoppelte Kinase als Hauptkoordinator fungiert. In einer experimentellen Modellpflanze Arabidopsis thaliana wurde eines der Integrin-gekoppelten Kinase-Gene, ILK1, als ein zentrales Element sowohl in der pflanzlichen Immunantwort auf Signalstoffe von Bakterien als auch in der Pflanzensensitivität gegenüber Salz- und osmotischem Stress identifiziert.

Nach der Aktivierung können Caspase-Proteasen als Ausführende der Apoptose weiterhin Substrate spalten, wie z. B. Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP), die mit DNA-Reparatur und Überwachung der Genintegrität assoziiert ist. Wenn PARP gespalten wird, führt der Funktionsverlust zu einer Verstärkung der Aktivität der von PARP gehemmt gewesenen Nukleinsäure-Endonuklease und spaltet DNA zwischen den Nukleosomen, was schließlich Apoptose auslöst. Dieser Prozess lässt sich wie folgt zusammenfassen: Todesrezeptor enthält Todesdomäne zytoplasmatischer Proteine – Caspase-Protease-Familie – Substrat PARP – Chromosomenbruch – Apoptose.

Referenz

1. Sako Y, Minoghchi S, Yanagida T. Einzelmolekül-Bildgebung der EGFR-Signalübertragung auf der Oberfläche lebender Zellen. Nat Cell Biol, 2000, 2(3):168–172.