Die Übertragung eines chemischen oder physikalischen Signals durch eine Zelle als eine Reihe von molekularen Ereignissen wird als Signaltransduktion bezeichnet. Die häufigste Signaltransduktion ist die Proteinphosphorylierung, die durch Proteinkinasen katalysiert wird und letztendlich zu einer zellulären Reaktion führt. Im Allgemeinen werden Proteine als Rezeptoren bezeichnet, die als Signaltransduktoren im Verfahren der Signaltransduktion fungieren und hauptsächlich für die Erkennung von Reizen verantwortlich sind, während in einigen Fällen der Begriff Sensor verwendet wird.

In eukaryotischen Zellen sind die meisten intrazellulären Proteine, die durch eine Ligand/Rezeptor-Interaktion aktiviert werden, mit enzymatischer Aktivität ausgestattet, wie z.B. Tyrosinkinasen und Phosphatasen. Diese Art von Enzymen ist kovalent an den Rezeptor gebunden, von denen einige weiter sekundäre Botenstoffe wie cyclisches AMP und Inositoltrisphosphat produzieren können, die für die Freisetzung von intrazellulär gespeichertem Calcium in das Zytoplasma verantwortlich sind. Andere aktivierte Proteine können mit Adaptorproteinen interagieren, die die Interaktion von Signalisierungsproteinen und die Koordination von Signalisierungs-Komplexen fördern, die notwendig sind, um auf einen bestimmten Reiz zu reagieren. Sowohl Enzyme als auch Adaptorproteine reagieren auf eine Vielzahl von sekundären Botenstoffen, da viele aktivierte Enzyme im Rahmen der Signaltransduktion spezialisierte Proteindomänen enthalten, die an spezifische sekundäre Botenstoffe binden können. Zum Beispiel ermöglicht die Bindung von Calciumionen an die Helix-Loop-Helix-Strukturdomänen von Calmodulin, dass es mit der calmodulinabhängigen Kinase interagiert und diese aktiviert.

Tyrosin-, Ser/Thr- und Histidin-spezifische Proteinkinasen als extrazelluläre Rezeptoren

Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTKs) sind die hochaffinen transmembranären Proteinrezeptoren für viele polypeptidische Wachstumsfaktoren, Zytokine und Hormone. Sie besitzen eine intrazelluläre Kinasedomäne und eine extrazelluläre Domäne, die mit Liganden binden kann, wie z.B. Wachstumsfaktor-Rezeptoren und den Insulinrezeptor. Viele Ser/Thr- und dual-spezifische Proteinkinasen, die für die Signaltransduktion wichtig sind, können entweder auf die downstream von RTKs wirken oder als membran-gebundene oder zell-lösliche Versionen in ihrem eigenen Recht auftreten. Etwa 560 bekannte Proteinkinasen und Pseudokinasen, die vom menschlichen Kinom kodiert werden, sind an dem Prozess der Signaltransduktion beteiligt. Obwohl histidin-spezifische Proteinkinasen, die vorwiegend in Prokaryoten, Pilzen und Pflanzen vorkommen, strukturell von anderen Proteinkinasen verschieden sind, wirken sie ebenfalls in einem Zwei-Komponenten-Signaltransduktionsweg. Dabei wird eine Phosphatgruppe von ATP zunächst an einen Histidinrest innerhalb der Kinase angeheftet, und die nächste Übertragung der Gruppe auf einen Aspartatrest in einer Rezeptordomäne eines anderen Proteins oder der Kinase selbst aktiviert den Aspartatrest.

Wirkmechanismus

RTKs müssen Dimere in der Plasmamembran bilden, um die Signaltransduktion durchzuführen, und das Dimer kann durch die Bindung von Liganden an den Rezeptor stabilisiert werden. Innerhalb der intrazellulären Kinasedomänen der RTKs provoziert die Interaktion zwischen den zytoplasmatischen Domänen die Autophosphorylierung von Tyrosinresten und führt somit zu konformationellen Veränderungen. Hierbei werden die Kinasedomänen der Rezeptoren anschließend aktiviert, was die Phosphorylierungs-Signal-Kaskaden von downstream zytoplasmatischen Molekülen induziert, die verschiedene zelluläre Prozesse beschleunigen, einschließlich Zell-Differenzierung und Stoffwechsel. Ähnlich wie G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) spielen Proteine, die an Guanosin-5'-triphosphat binden, eine wichtige Rolle in der Signaltransduktion vom aktivierten RTK zur Zelle. In diesem Zusammenhang sind die G-Proteine Mitglieder der Ras-, Rho- und Raf-Familien und werden zusammenfassend als kleine G-Proteine bezeichnet. Sie fungieren normalerweise als molekulare Schalter, indem sie an Membranen durch die Isoprenylgruppen, die an ihren Carboxylenden gebunden sind, verankert sind. Sobald sie aktiviert sind, weisen sie Proteine spezifischen Membranunterbereichen zu, wo sie die Signalübertragung ausführen. Aktivierte RTKs wiederum erregen kleine G-Proteine, die Guanin-Nukleotid-Austauschfaktoren aktivieren, die nach der Aktivierung mehr kleine G-Proteine stimulieren können, wodurch das ursprüngliche Signal des Rezeptors verstärkt wird. Die Mutation bestimmter RTK-Gene kann die Expression von Rezeptoren verursachen, die sich in einem konstitutiv aktivierten Zustand befinden, was ein Anreiz für Tumore sein kann.

Abbildung 1. Aktionsmodus der Proteinkinase.

Eigenschaften

Der RTK-Signaltransduktionsweg teilt die gemeinsame Eigenschaft, dass der Rezeptor selbst Tyrosin-Proteinkinase (TPK)-Aktivität hat und das Ligand hauptsächlich ein Wachstumsfaktor ist. Der RTK-Weg ist eng mit Zellproliferation, Zellhypertrophie und Tumorbildung verbunden. Nachdem das Ligand an die extrazelluläre Domäne des Rezeptors bindet, verleiht die Dimerisierung des Rezeptors ihm selbst TPK-Aktivität und katalysiert die Autophosphorylierung von Tyrosinresten in der intrazellulären Domäne. Die downstream Signaltransduktion von RTK wird durch eine Reihe von Serin/Threonin-Proteinkinasen aktiviert: (1) Aktivierung der mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK), (2) Aktivierung der Proteinkinase C (PKC) und (3) Aktivierung der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K), wodurch entsprechende biologische Effekte ausgelöst werden.

Andere Rollen in der Signaltransduktion

Eine Vielzahl von intrazellulären Proteinkinasen beteiligt sich ebenfalls an der integrin-vermittelten Signaltransduktion, und die integrin-gebundene Kinase fungiert als Hauptkoordinator. In einem experimentellen Modellpflanze Arabidopsis thaliana wurde eines der Gene der integrin-gebundenen Kinase, ILK1, als kritisches Element sowohl in der pflanzlichen Immunantwort auf Signalmoleküle von Bakterien als auch in der pflanzlichen Empfindlichkeit gegenüber Salz- und osmotischem Stress identifiziert.

Nach der Aktivierung können Caspase-Proteasen als Exekutoren der Apoptose weitere Substrate spalten, wie z.B. poly ADP-Ribose-Polymerase (PARP), die mit DNA-Reparatur und der Überwachung der Genintegrität assoziiert ist. Wenn PARP gespalten wird, führt der Verlust der normalen Funktion zu einer Verstärkung der Aktivität der von PARP inhibierten Nukleinsäure-Endonuklease, die DNA zwischen Nukleosomen spaltet und schließlich die Apoptose induziert. Dieser Prozess kann wie folgt zusammengefasst werden: Todesrezeptor enthält Todesdomäne zytoplasmatische Proteine - Caspase-Protease-Familie - Substrat PARP - Chromosomenbruch - Apoptose.

Referenz

1. Sako Y, Minoghchi S, Yanagida T. Single-molecule imaging of EGFR signalling on the surface of living cells. Nat Cell Biol, 2000, 2(3):168–172.