Die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMP-activated protein kinase, AMPK) ist der zentrale Schalter des zellulären Energiestoffwechsels; die AMPK-Forschung hat sich in den letzten Jahren rasant entwickelt. In der β‑Untereinheit wurde eine Glykogen-Bindedomäne (glycogen-binding domain, GBD) identifiziert, in der γ‑Untereinheit eine CBS-Region; deren Funktionen wurden untersucht. Die Aktivität von AMPK wird im Organismus über drei unterschiedliche Mechanismen durch AMP reguliert, die jeweils durch ATP inhibiert werden können. Bei Säugetieren wurde gezeigt, dass AMPK durch die upstream-Kinase LKB1 reguliert wird. Die regulatorische Wirkung von AMPK beschränkt sich nicht auf den Energiestoffwechsel, sondern umfasst auch Genexpression, Proteintranslation und Zellwachstum.

Abbildung 1. Proteinstruktur von AMPK.

Einleitung

AMPK ist ein heterotrimeres Protein und besteht aus drei Untereinheiten (α, β und γ). Diese drei Untereinheiten sind in Eukaryoten mit bekannten Gensequenzen nachweisbar. Sie werden durch 2 bis 3 unabhängige Gene kodiert (α1, α2; β1, β2; γ1, γ2, γ3), und unterschiedliche Untereinheiten können in variablen Kombinationen zu verschiedenen AMPK-Komplexen assembliert werden. Studien zeigten, dass das Enzym auch in primitiven Eukaryoten ohne Mitochondrien, Nukleolen und Peroxisomen vorkommt, was darauf hindeutet, dass das Vorhandensein von AMPK ein universelles Merkmal aller Eukaryoten ist.

Regulation der Aktivität des AMPK-Komplexes

AMP kann AMPK über die folgenden drei unterschiedlichen Signalwege aktivieren; alle können durch ATP gehemmt werden.

Metabolische Regulation durch AMPK

Zu AMPK und der metabolischen Regulation liegen zahlreiche Studien und Übersichtsarbeiten vor. In den letzten Jahren wurden folgende wesentliche Fortschritte erzielt: Aktuelle Untersuchungen zeigen, dass AMPK den Blutzuckerspiegel, die Fettsäureoxidation und den Glykogenstoffwechsel moduliert und damit eine wichtige Rolle für die Gesamtenergiebilanz des Organismus spielt. Studien belegen, dass eine intraperitoneale Leptin-Injektion zeitabhängige Veränderungen der AMPK-Aktivität auslöst und dadurch eine Regulation der Nahrungsaufnahme ermöglicht. Dies legt nahe, dass eine gezielte Kontrolle der AMPK-Aktivität therapeutisches Potenzial zur Behandlung metabolischer Störungen wie Adipositas und Typ‑2‑Diabetes haben könnte. Der hohe ATP-Verbrauch während körperlicher Belastung aktiviert AMPK und steigert einerseits deren Aktivität; andererseits erhöht er die Glukoseaufnahme der Skelettmuskulatur über die Translokation von GLUT4 (Glukosetransporter 4). In jüngerer Zeit wurde intensiv untersucht, ob die Aktivierung von AMPK für die GLUT4-Translokation erforderlich ist; die Ergebnisse sind jedoch nicht konsistent. Daher sind künftig weitere Untersuchungen zum Einfluss von AMPK auf GLUT erforderlich.

Schlussfolgerungen

AMPK als Schalter des Energiestoffwechsels wird primär durch Veränderungen des AMP:ATP-Verhältnisses reguliert und stellt damit einen sensitiven Mechanismus der zellulären Energiekontrolle dar. Mit den Fortschritten in der Strukturaufklärung der γ‑Untereinheit von AMPK wird der spezifische Mechanismus der AMP-Bindung an AMPK zunehmend klarer. LKB1 ist nach aktuellen Forschungsergebnissen ein upstream-Signal von AMPK und zugleich ein Tumorsuppressor. Dies deutet darauf hin, dass AMPK mit Zellpolarität, Zellwachstum und Differenzierung in Zusammenhang stehen könnte. Die Regulation der intrazellulären Proteinexpression durch AMPK wurde erst in den letzten Jahren stärker beachtet, entwickelt sich jedoch sehr dynamisch. Es wurde festgestellt, dass AMPK die Genexpression regulieren, die mRNA-Stabilität beeinflussen und die Proteinexpression hemmen kann. Die AMPK-Forschung dringt in zunehmend tiefere Bereiche vor; AMPK kann nicht mehr ausschließlich als zellulärer Energieschalter betrachtet werden. Ihre Rolle bei der Regulation des zellulären Proteinmetabolismus, in der Steuerung des Gesamtenergiestoffwechsels des Organismus sowie bei Zellwachstum und Differenzierung legt nahe, dass AMPK an zahlreichen lebenswichtigen Prozessen beteiligt ist.

Literatur:

1. Stapleton D; et al. Mammalian AMP-activated protein kinase subfamily. J Biol Chem., 1996;271(2):611-4.

1. AMP directly acts on AMPK, and allosteric activates AMPK. A large number of such allosteric adjustments can increase AMPK activity by less than 5 times.
2. The combination of AMP and AMPK makes it a good substrate for its upstream kinases. Its upstream kinase specifically activates AMPK by phosphorylating 172 threonine residues of the α subunit of AMPK, and then activates other protein kinases. This phosphorylation causes at least a 50 to 100-fold change in AMPK activity. Studies have found that when the corresponding threonine residues of yeast are changed, they cause the loss of all functions, and it is certain that this regulation is conserved in all eukaryotic cell organisms.
3. AMP and AMPK binding inhibit the threonine residue at position 172 of the α subunit by protein kinase dephosphorylation. This regulatory effect is already present in higher plants. Intracellular AMP regulates the activity of AMPK through three different pathways. It is an ultra-sensitive method. When the AMP concentration changes very slightly, it can cause great changes in AMPK activity.