Die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMP-aktivierte Proteinkinase, AMPK) ist der Schalter des Energiestoffwechsels des Körpers, und die Forschung zu AMPK hat sich in den letzten Jahren rasant entwickelt. In der β-Untereinheit wurde die Glykogen-Bindungsdomäne (GBD) gefunden, und in der Gamma-Untereinheit wurde die CBS-Region entdeckt und ihre Funktionen wurden untersucht. Die Aktivität von AMPK wird im Körper durch AMP auf drei verschiedene Arten reguliert. Bei Säugetieren wurde festgestellt, dass AMPK durch seine upstream-Kinase LKB1 reguliert wird, und die Regulation des Körpers durch AMPK spiegelt sich nicht nur im Energiestoffwechsel wider, sondern umfasst auch Genexpression, Proteintranslation und Zellwachstum.

Abbildung 1. Proteinstruktur von AMPK.

Einleitung

AMPK, ein heterotrimeres Protein, besteht aus drei Untereinheiten α, β und γ. Diese drei Untereinheiten sind in Eukaryoten mit bekannten Gensequenzen enthalten. Diese drei Untereinheiten werden von 2 bis 3 unabhängigen Genen kontrolliert (α 1, α 2; β1, β2; γ 1, γ 2, γ 3), und verschiedene Untereinheiten können arrangiert und kombiniert werden, um unterschiedliche AMPK-Komplexe zu bilden. Die Studie ergab, dass das Enzym in primitiven Eukaryoten ohne Mitochondrien, Nukleolen und Peroxisomen existiert, was darauf hindeutet, dass das Vorhandensein von AMPK ein universelles Merkmal aller Eukaryoten ist.

Regulation der AMPK-Komplexaktivität

AMP kann AMPK über die folgenden drei verschiedenen Wege aktivieren, die alle durch ATP gehemmt werden können.

AMPK-Stoffwechselregulation

Es gibt viele Studien und Übersichtsarbeiten zu AMPK und der Stoffwechselregulation. In den letzten Jahren wurden folgende wichtige Fortschritte erzielt: Neuere Studien haben gezeigt, dass AMPK den Blutzuckerspiegel, die Fettsäureoxidation und den Glykogenstoffwechsel reguliert. Studien, die eine wichtige Rolle im gesamten Energiehaushalt des Körpers spielen, zeigen, dass eine intraperitoneale Injektion von Leptin zeitabhängige Veränderungen in AMPK verursacht und so die Regulierung der menschlichen Ernährung erreicht wird. Dies legt nahe, dass die Kontrolle der AMPK-Aktivität das Ziel der Behandlung von Stoffwechselstörungen wie Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes erreichen kann. Der große ATP-Verbrauch während des Trainings aktiviert einerseits AMPK und verbessert dessen Aktivität; andererseits erhöht er die Glukoseaufnahme der Skelettmuskulatur durch die Translokation von GLUT4 (Glukosetransporter 4). In letzter Zeit wurde viel darüber geforscht, ob die Aktivierung von AMPK für die GLUT4-Translokation notwendig ist, aber die erzielten Ergebnisse sind nicht einheitlich. Daher wird in Zukunft viel Forschung zum Einfluss von AMPK auf GLUT notwendig sein.

Fazit

AMPK, als Schalter des Energiestoffwechsels des Körpers, wird hauptsächlich durch Veränderungen des AMP:ATP-Verhältnisses im Körper reguliert, was einen der empfindlichsten Mechanismen der Energie-Regulation des Körpers darstellt. Mit dem Fortschritt der Forschung zur Struktur der γ-Untereinheit von AMPK wird der spezifische Mechanismus der AMP-Bindung an AMPK immer klarer. LKB1 ist ein upstream-Signal von AMPK, das durch aktuelle Forschung bestimmt wurde, und ist auch ein Tumorsuppressor. Es wird vermutet, dass AMPK mit Zellpolarität, Zellwachstum und Differenzierung in Zusammenhang steht. Die Regulation der intrazellulären Proteinexpression durch AMPK wurde erst in den letzten Jahren beachtet, aber ihre Entwicklung ist sehr schnell. Es wurde festgestellt, dass AMPK die Genexpression regulieren, die mRNA-Stabilität beeinflussen und die Proteinexpression hemmen kann. Die Forschung zu AMPK führt in ein tieferes Feld, und es ist nicht mehr möglich, es nur als zellulären Energieschalter zu betrachten. Seine Rolle bei der Regulation des zellulären Proteinmetabolismus, der Forschung zum gesamten Energiestoffwechsel des Körpers sowie zu Zellwachstum und Differenzierung legt nahe, dass AMPK an vielen Lebensprozessen des Körpers beteiligt ist.

Referenzen:

1. Stapleton D; et al. Mammalian AMP-activated protein kinase subfamily. J Biol Chem., 1996;271(2):611-4.

1. AMP wirkt direkt auf AMPK und aktiviert AMPK allosterisch. Eine große Anzahl solcher allosterischer Anpassungen kann die AMPK-Aktivität um weniger als das 5-Fache erhöhen.
2. Die Bindung von AMP und AMPK macht es zu einem guten Substrat für seine upstream-Kinasen. Seine upstream-Kinase aktiviert AMPK spezifisch durch Phosphorylierung der Threoninreste an Position 172 der α-Untereinheit von AMPK und aktiviert anschließend andere Proteinkinasen. Diese Phosphorylierung bewirkt eine mindestens 50- bis 100-fache Veränderung der AMPK-Aktivität. Studien haben gezeigt, dass bei einer Veränderung der entsprechenden Threoninreste in Hefe alle Funktionen verloren gehen, und es ist sicher, dass diese Regulation in allen eukaryotischen Zellorganismen konserviert ist.
3. Die Bindung von AMP und AMPK hemmt den Threoninrest an Position 172 der α-Untereinheit durch Dephosphorylierung durch Proteinkinase. Dieser regulatorische Effekt ist bereits bei höheren Pflanzen vorhanden. Intrazelluläres AMP reguliert die Aktivität von AMPK über drei verschiedene Wege. Es ist eine ultrasensitive Methode. Wenn sich die AMP-Konzentration nur sehr geringfügig ändert, kann dies große Veränderungen in der AMPK-Aktivität verursachen.