TRPM7 ist ein typischer Vertreter der ChaK-Subfamilie. TRPM7 (Transient Receptor Potential Melastatin 7) ist ein transmembranäres Protein mit dualer Funktion als Kationenkanal und Kinase. Als nichtselektiver Kationenkanal kann es nach Aktivierung den Einstrom zweiwertiger Kationen wie Mg²⁺, Ca²⁺ und Zn²⁺ sowie den Ausstrom einwertiger Kationen wie K⁺ vermitteln; als Serin/Threonin-Kinase kann es Substrate und sich selbst phosphorylieren und als epigenetischer Faktor wirken, indem es an der Regulation der Genexpression und weiteren Prozessen beteiligt ist. TRPM7 wird in allen Geweben des Körpers exprimiert und ist an der intrazellulären Mg²⁺-Homöostase, Zellmigration und Adhäsion beteiligt. Die einzigartige Struktur, das breite Funktionsspektrum und die hohe Expression machen TRPM7 zu einem vielversprechenden neuen Target für die Behandlung schwerwiegender Erkrankungen wie zerebraler Ischämie, kardiovaskulären Erkrankungen und Krebs.

Expressions- und Strukturmerkmale von TRPM7

Im humanen Genom liegt das TRPM7-Gen auf Chromosom 15 und besteht aus 39 Exons; es kodiert insgesamt 1865 Aminosäuren. TRPM7 ist in Säugetierorganen weit verbreitet und stellt in adulten Mausorganen – wie Gehirn, Herz, Niere, Lunge, Darm und Hoden – den am stärksten exprimierten TRP-Kanal dar. Im Vergleich zu anderen TRP-Kanalmitgliedern ist TRPM7 in den Spinalganglien (dorsal root ganglia) am reichlichsten exprimiert. In unterschiedlichen Stadien der embryonalen Mausentwicklung zeigt das Expressionsniveau von TRPM7 ebenfalls deutliche Unterschiede: Es erreicht einen Gipfel am 18. Tag der Embryonalentwicklung, und am vierten Tag nach der Geburt tritt erneut ein Expressionsmaximum auf; anschließend kann das Expressionsniveau bis ins adulte Stadium aufrechterhalten werden. Der TRPM7-Kanal ist ein membranüberspannendes Kanalprotein, das in Form eines Heterotetramers vorliegt. Er besitzt eine sechsfache Transmembranstruktur (S1–S6) in der Zellmembran, wobei die Kanalpore zwischen S5 und S6 gebildet wird; E1047 oder Y1049 können die Ca²⁺-Sensitivität des Kanals beeinflussen. Der N‑Terminus und der C‑Terminus liegen zytosolisch. Der N‑Terminus umfasst hauptsächlich vier Homologiedomänen der TRPM-Familie (Melastatin Homology Domain, MHD). Der C‑Terminus enthält die Coiled‑Coil‑Domäne (CC) und die Proteinkinase-Domäne. Die TRP-Box ist eine hochkonservierte, prolinreiche Domäne aus etwa 25 Aminosäureresten, die mit PIP2 interagiert und gemeinsam die Funktion des TRP-Kanals reguliert; die CC‑Domäne kann die Oligomerisierung der TRPM7‑Untereinheiten und die Bildung von Tetrameren vermitteln und zudem die Sensitivität des Kanalanteils gegenüber dem Mg·NTP‑Komplex beeinflussen; die Proteinkinase-Domäne am C‑Terminus ist eine atypische α‑Kinase-Struktur, die nicht nur Autophosphorylierung und Substratphosphorylierung katalysiert, sondern auch durch aktivierte Caspasen gespalten werden kann und die Ionenkanalfunktion verstärkt, ohne die Autophosphorylierungsaktivität zu beeinträchtigen. Die TRPM7‑Kinase-Domäne umfasst die Aminosäurereste 1580 bis 1863, wobei die Sequenz 1781 bis 1799 ein konserviertes ATP‑Bindungsmotiv enthält; H1751, H1808, C1804 und C1810 können mit Zn²⁺ komplexieren und ein Zn²⁺-Bindungsmotiv bilden, was für die Aufrechterhaltung der Kinase-Stabilität wichtig ist; K1646, D1765, Q1767 und D1775 sind für die Kinaseaktivität erforderlich. Darüber hinaus bilden die Aminosäurereste 1553 bis 1562 ein serin-/prolinreiches Segment, und die Aminosäurereste 1563 bis 1670 bilden die Dimerisierungsregion.

Abbildung 1. Proteinstruktur von TRPM7.

Funktionen

Die TRPs, die homolog zum Drosophila-Protein „transient receptor potential“ (trp) sind, gelten als Ionenkanäle, die den Calciumeinstrom in Zellen vermitteln. TRP‑PLIK ist ein Protein, das sowohl Ionenkanal als auch Kinase ist. Als Kanal leitet es Calcium und einwertige Kationen, depolarisiert Zellen und erhöht die intrazelluläre Calciumkonzentration. Als Kinase kann es sich selbst und andere Substrate phosphorylieren. Die Kinaseaktivität ist für die Kanalfunktion erforderlich, wie durch die Abhängigkeit von intrazellulärem ATP und durch Kinase-Mutanten gezeigt wird.

TRPM7 und Krebs

TRPM7 ist an Wachstum, Proliferation, Differenzierung und Migration verschiedener Tumorzellen beteiligt. Beispielsweise kann eine Reduktion der TRPM7-Expression die Proliferation und Invasion von Tumorzellen wie Blasen- und Prostatakarzinomzellen hemmen. Daher wird TRPM7 auch als eines der Targets in der Onkologie aufgeführt. Darüber hinaus trägt die einzigartige Permeabilität von TRPM7 für Ca²⁺ und Mg²⁺ zu seiner Relevanz im Kontext von Krebs bei. So verschlimmert beispielsweise die polymorphe Punktmutation T1482I (TR148) die Symptome hereditärer Muskelatrophie und paralytischer Demenz; das Erkrankungsrisiko steigt, wenn das Verhältnis von Ca²⁺ zu Mg²⁺ erhöht ist.

Literatur

1. Ryazanov AG; et al. Identification of a new class of protein kinases represented by eukaryotic elongation factor-2 kinase. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1997, 94 (10): 4884-9.
2. Runnels LW; et al. The TRPM7 channel is inactivated by PIP(2) hydrolysis. Nat. Cell Biol. 2002,4 (5): 329-36.