TRPM7 ist ein typischer Vertreter der ChaK-Unterfamilie. TRPM7 (Transient Receptor Potential melastatin 7) ist ein Transmembranprotein mit Doppelfunktion als Kationenkanal und Kinaseaktivität. Als nicht-selektiver Kationenkanal kann es nach Öffnung den Einstrom von zweiwertigen Kationen wie Mg²⁺, Ca²⁺, Zn²⁺ sowie den Ausstrom von einwertigen Kationen wie K+ vermitteln; als Serin/Threonin-Kinase kann es Substrate und sich selbst phosphorylieren und als epigenetischer Faktor wirken, an der Genexpressionsregulation und anderen Prozessen teilnehmen. TRPM7 wird in allen Geweben des Körpers exprimiert und ist an der intrazellulären Mg²⁺-Homöostase, Zellmigration und -adhäsion beteiligt. Die einzigartige Struktur, das breite Funktionsspektrum und die hohe Expression machen TRPM7 zu einem vielversprechenden neuen Ziel für die Behandlung schwerwiegender Erkrankungen wie zerebraler Ischämie, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs.

Expression und strukturelle Eigenschaften von TRPM7

Im menschlichen Genom befindet sich das TRPM7-Gen auf Chromosom 15 und besteht aus 39 Exons, die insgesamt 1865 Aminosäuren kodieren. TRPM7 ist weit verbreitet in Säugetierorganen und ist der am stärksten exprimierte TRP-Kanal in erwachsenen Mausorganen wie Gehirn, Herz, Niere, Lunge, Darm und Hoden. Im Vergleich zu anderen TRP-Kanal-Mitgliedern wird TRPM7 am stärksten in den dorsalen Wurzelganglien exprimiert. In verschiedenen Stadien der embryonalen Entwicklung der Maus zeigte das Expressionsniveau von TRPM7 ebenfalls deutliche Unterschiede: Es erreichte einen Höhepunkt am 18. Tag der Embryonalentwicklung und einen weiteren Expressiongipfel am vierten Tag nach der Geburt, wonach das Expressionsniveau bis ins Erwachsenenalter der Maus aufrechterhalten werden konnte. Der TRPM7-Kanal ist eine Art Kanalprotein, das die Zellmembran durchquert und in Form eines Heterotetramers vorliegt. Es handelt sich um eine sechsmalige Transmembranstruktur (S1-S6) auf der Zellmembran, wobei die Kanalöffnung zwischen S5 und S6 gebildet wird; E1047 oder Y1049 können die Empfindlichkeit des Kanals gegenüber Ca²⁺ beeinflussen. Das N-Terminus und das C-Terminus befinden sich in der Zellmembran. Das N-Terminus besteht hauptsächlich aus den vier TPM-Familien-Homologiedomänen (Melastatin Homology Domain, MHD). coil domain (CC) und Proteinkinasedomäne. Die TRP-Box ist eine hochkonservierte und prolinreiche Domäne, die aus etwa 25 Aminosäureresten besteht und mit PIP2 interagiert, um gemeinsam die Funktion des TRP-Kanals zu regulieren; die Hinzufügung der CC-Domäne kann die Bildung von TRPM7-Untereinheiten und Quell-Tetrameren vermitteln und auch die Empfindlichkeit des Kanalteils gegenüber dem Mg·NTP-Komplex beeinflussen; die Proteinkinasedomäne am C-Terminus ist eine atypische α-Kinase-Struktur, die nicht nur sich selbst und ihr Substrat phosphorylieren kann, sondern auch durch aktivierte Caspase gespalten wird und die Ionenkanalfunktion verstärkt, ohne die Autophosphorylierungsaktivität zu beeinflussen. Die TPM7-Kinasedomäne besteht aus den Aminosäureresten 1580 bis 1863, wobei die Aminosäuresequenz 1781 bis 1799 ein konserviertes ATP-Bindungsmotiv enthält; H1751, H1808, C1804 und C1810 können mit Zn²⁺ komplexieren, um ein Zn²⁺-Bindungsmotiv zu bilden. Die Aufrechterhaltung der Kinase-Stabilität ist wichtig; K1646, D1765, Q1767 und D1775 sind für die Kinaseaktivität erforderlich. Darüber hinaus bilden die Aminosäurereste 1553 bis 1562 serin/prolinreiche Tablettensegmente, von 1563 bis 1670 Aminosäurereste bilden die Dimerisierungsregion.

Abbildung 1. Proteinstruktur von TRPM7.

Funktionen

Die Säugetier-Homologe der Drosophila transient receptor potential (trp)-Proteine werden als Ionenkanäle angesehen, die den Einstrom von Calcium in die Zellen vermitteln. TRP-PLIK ist ein Protein, das sowohl ein Ionenkanal als auch eine Kinase ist. Als Kanal leitet es Calcium und einwertige Kationen, depolarisiert Zellen und erhöht den intrazellulären Calciumspiegel. Als Kinase kann es sich selbst und andere Substrate phosphorylieren. Die Kinaseaktivität ist für die Kanalfunktion notwendig, wie durch die Abhängigkeit von intrazellulärem ATP und Kinase-Mutanten gezeigt wurde.

TRPM7 und Krebs

TRPM7 und Krebs: TRPM7 ist an Wachstum, Proliferation, Differenzierung und Migration verschiedener Krebszellen beteiligt. Beispielsweise kann die Reduktion der Expression von TRPM7 die Proliferation und Invasion von Krebszellen wie Blasen- und Prostatakrebs hemmen. Daher wird TRPM7 auch als eines der Ziele bei Krebs aufgeführt. Darüber hinaus bringt die einzigartige Permeabilität von TRPM7 für Ca²⁺ und Mg²⁺ es in eine noch engere Verbindung mit Krebs. Beispielsweise verschärft die TR148-Polymorphismus-Punktmutation T1482I die Symptome der erblichen Muskelatrophie und der paralytischen Demenz, und das Krankheitsrisiko steigt, wenn das Verhältnis von Ca²⁺ zu Mg²⁺ erhöht ist.

Referenzen

1. Ryazanov AG; et al. Identifizierung einer neuen Klasse von Proteinkinasen, vertreten durch den eukaryotischen Elongationsfaktor-2-Kinase. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1997, 94 (10): 4884-9.
2. Runnels LW; et al. Der TRPM7-Kanal wird durch PIP(2)-Hydrolyse inaktiviert. Nat. Cell Biol. 2002, 4 (5): 329-36.