TRPM7 ist ein typischer Vertreter der ChaK-Unterfamilie. TRPM7 (Transient Receptor Potential melastatin 7) ist ein Transmembranprotein mit dualen Funktionen als Kationenkanal und Kinaseaktivität. Als nicht-selektiver Kationenkanal kann es den Zufluss von zweiwertigen Kationen wie Mg²⁺, Ca²⁺, Zn²⁺ und den Abfluss von einwertigen Kationen wie K+ nach dem Öffnen vermitteln; als Serin/Threonin-Kinase kann es Substrate und sich selbst phosphorylieren und kann die Rolle epigenetischer Faktoren spielen, an der Regulation der Genexpression und anderen Prozessen teilnehmen. TRPM7 wird in allen Geweben des Körpers exprimiert und ist an der intrazellulären Mg²⁺-Homöostase, Zellmigration und Adhäsion beteiligt. Die einzigartige Struktur, die breite Palette an Funktionen und die reichhaltige Expression machen TRPM7 zu einem vielversprechenden neuen Ziel für die Behandlung von schweren Krankheiten wie zerebraler Ischämie, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs.

Expression und strukturelle Merkmale von TRPM7

Im menschlichen Genom befindet sich das TRPM7-Gen auf Chromosom 15 und besteht aus 39 Exons, die insgesamt 1865 Aminosäuren kodieren. TRPM7 ist in Säugetierorganen weit verbreitet und ist der am stärksten exprimierte TRP-Kanal in den Organen erwachsener Mäuse, wie Gehirn, Herz, Niere, Lunge, Darm und Hoden. Im Vergleich zu anderen TRP-Kanalmitgliedern wird TRPM7 am häufigsten in den dorsalen Wurzelganglien exprimiert. In verschiedenen Entwicklungsstadien des Mausembryos zeigte der Expressionslevel von TRPM7 ebenfalls signifikante Unterschiede: Er erreichte einen Höhepunkt an 18 Tagen der embryonalen Entwicklung, und ein weiterer Ausdrucksgipfel trat am vierten Tag nach der Geburt auf, nach dem er sein Expressionsniveau bis zum erwachsenen Maus aufrechterhalten konnte. Der TRPM7-Kanal ist eine Art Kanalprotein, das die Zellmembran durchquert und in Form eines Heterotetramers existiert. Es hat eine sechsmal transmembrane Struktur (S1-S6) auf der Zellmembran, und die Kanalöffnung wird zwischen S5 und S6 gebildet; E1047 oder Y1049 können die Empfindlichkeit des Kanals gegenüber Ca²⁺ beeinflussen. Der N-Terminus und der C-Terminus befinden sich in der Zellmembran. Der N-Terminus besteht hauptsächlich aus den vier Homologiedomänen der TPM-Familie (Melastatin-Homologiedomäne, MHD), einer Coil-Domäne (CC) und einer Proteinkinasedomäne. Die TRP-Box ist eine hochkonservierte und prolinreiche Domäne, die aus etwa 25 Aminosäureresten besteht und mit PIP2 interagiert, um gemeinsam die Funktion des TRP-Kanals zu regulieren; die Hinzufügung der CC-Domäne kann die Bildung von TRPM7-Untereinheiten und Quelltetrameren vermitteln und kann auch die Empfindlichkeit des Kanalteils gegenüber dem Mg · NTP-Komplex beeinflussen; die Proteinkinasedomäne am C-Terminus ist eine atypische α-Kinase-Struktur, die nicht nur sich selbst und ihr Substrat phosphorylieren kann, sondern auch von aktivierten Caspasen gespalten wird und die Funktion des Ionenkanals verbessert, ohne die Autophosphorylierungsaktivität zu beeinträchtigen. Die Kinasedomäne von TPM7 besteht aus 1580 bis 1863 Aminosäureresten, von denen die Aminosäuresequenz von 1781 bis 1799 ein konserviertes ATP-Bindungsmotiv enthält; H1751, H1808, C1804 und C1810 können mit Zn²⁺ komplexieren, um ein Zn²⁺-Bindungsmotiv zu bilden. Die Aufrechterhaltung der Kinase-Stabilität ist wichtig; K1646, D1765, Q1767 und D1775 sind für die Kinaseaktivität erforderlich. Darüber hinaus bestehen die Aminosäurereste von 1553 bis 1562 aus einem serin/prolinreichen Segment, während die Aminosäurereste von 1563 bis 1670 die Dimerisierungsregion bilden.

Abbildung 1. Proteinstruktur von TRPM7.

Funktionen

Die homologen TRPs von Säugetieren des Drosophila transient receptor potential (trp) Proteins gelten als Ionenkanäle, die den Eintritt von Calcium in Zellen vermitteln. TRP-PLIK ist ein Protein, das sowohl ein Ionenkanal als auch eine Kinase ist. Als Kanal leitet es Calcium und einwertige Kationen, depolarisiert Zellen und erhöht das intrazelluläre Calcium. Als Kinase kann es sich selbst und andere Substrate phosphorylieren. Die Kinaseaktivität ist notwendig für die Kanalfunktion, wie durch seine Abhängigkeit von intrazellulärem ATP und Kinase-Mutanten gezeigt wird.

TRPM7 und Krebs

TRPM7 und Krebs: TRPM7 ist an Wachstum, Proliferation, Differenzierung und Migration verschiedener Krebszellen beteiligt. Zum Beispiel kann die Reduzierung der Expression von TRPM7 die Proliferation und Invasion von Krebszellen wie Blasenkrebs und Prostatakrebs hemmen. Daher wird TRPM7 auch als eines der Ziele im Krebs betrachtet. Darüber hinaus macht es die einzigartige Permeabilität von TRPM7 für Ca²⁺ und Mg²⁺ näher an Krebs. Zum Beispiel verschärft die polymorphe Punktmutation TR148 T1482I die Symptome der erblichen Muskelatrophie und der paralytischen Demenz, und das Risiko der Erkrankung steigt, wenn das Verhältnis von Ca²⁺ und Mg²⁺ erhöht wird.

Literaturverzeichnis

1. Ryazanov AG; et al. Identification of a new class of protein kinases represented by eukaryotic elongation factor-2 kinase. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1997, 94 (10): 4884-9.
2. Runnels LW; et al. The TRPM7 channel is inactivated by PIP(2) hydrolysis. Nat. Cell Biol. 2002,4 (5): 329-36.