Alphakinase-Familie

Alpha-Kinase-Familie: Diese eigenständige Familie umfasst in den meisten Eukaryoten eEF2K (eukaryotische Elongationsfaktor-2-Kinase) sowie zahlreiche weitere Kinasen in unterschiedlichen Phyla.

Wichtige Unterfamilien

1. EEF2K: Universeller Regulator der Proteintranslation.

Die eukaryotische Elongationsfaktor-2-Kinase (eEF-2-Kinase bzw. eEF-2K), auch bekannt als calmodulinabhängige Proteinkinase III (CAMKIII) und calmodulinabhängige eukaryotische Elongationsfaktor-2-Kinase. eEF-2K ist beim Menschen eine hochkonservierte Proteinkinase in calmodulinvermittelten Signalwegen, die multiple upstream-Signale mit der Regulation der Proteinsynthese verknüpft. Sie phosphoryliert den eukaryotischen Elongationsfaktor 2 (EEF2) und hemmt dadurch dessen Funktion. Die Aktivität von eEF-2K ist calcium- und calmodulinabhängig. Die Aktivierung von eEF-2K erfolgt über einen sequenziellen Zwei-Schritt-Mechanismus: Zunächst bindet Calmodulin mit hoher Affinität und aktiviert die Kinasedomäne, was eine rasche Autophosphorylierung von Thr-348 auslöst. Im zweiten Schritt führt die Autophosphorylierung von Thr-348 zu einer Konformationsänderung der Kinase, die möglicherweise durch die Bindung von Phosphat-Thr-348 an die allosterische Phosphat-Bindetasche in der Kinasedomäne unterstützt wird. Dadurch steigt die Aktivität von eEF-2K gegenüber ihrem Substrat Elongationsfaktor 2. eEF-2K kann eine calciumabhängige Aktivität durch Autophosphorylierung von Ser-500 erlangen. Calmodulin muss jedoch an das Enzym gebunden bleiben, um die Aktivität aufrechtzuerhalten.

Klinische Relevanz

Die Kinaseaktivität ist bei vielen Krebserkrankungen erhöht und kann ein wirksames Target für antineoplastische Therapien darstellen. Zudem wurde gezeigt, dass eEF-2K bei Ketamin möglicherweise eine rasch einsetzende antidepressive Wirkung vermittelt, indem Ketamin die neuronale Proteinsynthese reguliert.

2. ChaK: Wirbeltier-spezifische Fusion eines mechanosensorischen Ionenkanals mit einer Alpha-Kinase.

ChaK1 ist ein basischer Ionenkanal und eine Serin/Threonin-Proteinkinase. Es handelt sich um für Calcium und Magnesium permeable zweiwertige Kationenkanäle. ChaK1 spielt eine zentrale Rolle bei der Regulation der Magnesiumhomöostase und beim hypoxieinduzierten neuronalen Zelltod. Durch die Vermittlung des Calciumeinstroms ist es an der TNF-induzierten Nekroptose downstream von MLKL beteiligt. Die Kinaseaktivität ist essenziell für die Kanalfunktion. ChaK1 könnte an grundlegenden Prozessen beteiligt sein, die den Fluss zweiwertiger Kationen über die Plasmamembran in Abhängigkeit vom metabolischen Zustand der Zellen regulieren.

Abbildung 1. Proteinstruktur von ChaK1.

Evolution

Wirbeltiere besitzen zwei ChaKs: ChaK1 und ChaK2. Der Kanalanteil von ChaK weist zwei Wirbeltier-Orthologe auf, in der Regel jedoch nur ein wirbelloses Ortholog, was darauf hindeutet, dass ChaKs das Ergebnis wiederholter genetischer Fusionen sind. Für diese Alpha-Kinasedomäne scheinen Homologe in S. chlamydia zu existieren; in der EST-Datenbank bzw. in Genprädiktionen wurde jedoch kein entsprechender Kanal identifiziert.

Funktionen

Die Kristallstruktur des CHAK1-Gens zeigt eine PKL-Faltung, und für viele Mitglieder dieser Familie wurde eine katalytische Aktivität nachgewiesen. Diese Kanäle sind Mg- und Ca-selektiv und wurden funktionell umfassend untersucht; die Rolle der Kinasedomäne ist jedoch noch nicht vollständig geklärt. TRPM6 kann als Mg-Sensor fungieren und Kanäle regulieren; zudem wurde vorgeschlagen, dass bei TRPM7 Ca die Kinaseaktivität über den Kanalfluss reguliert.

AlphaK1: Metazoische Kinase, die mit vesikulärem Transport in Epithelzellen und der Induktion von NFκB als Reaktion auf bakterielle Metaboliten in Zusammenhang steht.

AlphaK2: Wirbeltier-spezifische Alpha-Kinasen, die in Skelett- und Herzmuskel exprimiert werden.

Referenz

1. Ryazanov AG; et al. Identification of a new class of protein kinases represented by eukaryotic elongation factor-2 kinase. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1997, 94 (10): 4884-9.