Alpha-Kinase-Familie

Familie der Alpha-Kinasen, diese unterschiedliche Familie umfasst eEF2K (eukaryotische Elongationsfaktor-2-Kinase) in den meisten Eukaryoten sowie viele andere Kinasen in verschiedenen Stämmen.

Hauptunterfamilien

1. EEF2K: Universeller Regulator der Proteintranslation.

Eukaryotische Elongationsfaktor-2-Kinase (eEF-2-Kinase oder eEF-2K), auch bekannt als Calmodulin-abhängige Proteinkinase III (CAMKIII) und Calmodulin-abhängige eukaryotische Elongationsfaktor-2-Kinase. Eines der Enzyme beim Menschen, eEF-2-Kinase, ist eine hochkonservierte Proteinkinase in Calmodulin-vermittelten Signalwegen, die mehrere upstream-Signale mit der Regulation der Proteinsynthese verbindet. Sie phosphoryliert den eukaryotischen Elongationsfaktor 2 (EEF2) und hemmt dadurch die Funktion von EEF2. Die Aktivität von eEF-2K ist abhängig von Calcium und Calmodulin. Die Aktivierung von eEF-2K erfolgt durch einen sequentiellen zweistufigen Mechanismus. Zuerst bindet Calmodulin mit hoher Affinität, um die Kinasedomäne zu aktivieren, was eine schnelle Autophosphorylierung von Thr-348 auslöst. Im zweiten Schritt bewirkt die Autophosphorylierung von Thr-348 eine Konformationsänderung in der Kinase, die möglicherweise durch die Bindung von Phosphat-Thr-348 an die allosterische Phosphat-Bindungstasche in der Kinasedomäne unterstützt wird. Dies erhöht die Aktivität von eEF-2K auf sein Substrat Elongationsfaktor 2. eEF-2K kann calciumabhängige Aktivität durch Ser-500-Autophosphorylierung erlangen. Calmodulin muss jedoch an das Enzym gebunden bleiben, um seine Aktivität aufrechtzuerhalten.

Klinische Bedeutung

Die Kinaseaktivität ist bei vielen Krebsarten erhöht und könnte ein effektives Ziel für die Krebstherapie sein. Es wurde auch gezeigt, dass eEF-2K möglicherweise eine schnelle antidepressive Wirkung von Ketamin durch die Regulation der neuronalen Proteinsynthese durch Ketamin vermittelt.

2. ChaK: Wirbeltier-spezifische Fusion eines mechanosensorischen Ionenkanals mit einer Alpha-Kinase.

ChaK1 Basischer Ionenkanal und Serin/Threonin-Proteinkinase. Calcium- und Magnesium-permeable zweiwertige Kationenkanäle. Er spielt eine zentrale Rolle bei der Regulation der Magnesiumhomöostase und des hypoxischen neuronalen Zelltods. Durch die Vermittlung des Calciumeinstroms ist er an der TNF-induzierten nekrotischen Nekrose stromabwärts von MLKL beteiligt. Die Kinaseaktivität ist für die Funktion des Kanals essenziell. Er könnte an dem grundlegenden Prozess der Regulation des Flusses von zweiwertigen Kationen durch die Plasmamembran entsprechend dem Stoffwechselzustand der Zellen beteiligt sein.

Abbildung 1. Proteinstruktur von ChaK1.

Evolution

Wirbeltiere besitzen zwei ChaKs: ChaK1 und ChaK2. Der Kanalteil von Chak hat zwei Wirbeltier-Orthologe, üblicherweise ein einzelnes Invertebraten-Ortholog, was darauf hindeutet, dass Chaks das Ergebnis wiederholter genetischer Fusionen sind. Diese Alpha-Kinase-Domäne scheint Homologe in S. chlamydia zu haben, aber es wurde kein entsprechender Kanal in der EST-Datenbank oder Gen-Vorhersage gefunden.

Funktionen

Die Kristallstruktur des CHAK1-Gens zeigt PKL-Faltung und viele Mitglieder dieser Familie wurden als katalytisch aktiv nachgewiesen. Diese Kanäle sind Mg- und Ca-selektiv und wurden funktionell umfassend untersucht, aber die Rolle der Kinasedomäne ist noch nicht vollständig verstanden. TRPM6 kann als Mg-Sensor wirken und Kanäle regulieren; es wurde auch vorgeschlagen, dass in TRPM7 Ca die Kinaseaktivität durch den Fluss des Kanals reguliert.

AlphaK1: Metazoen-Kinase, die an vesikulärem Transport in Epithelzellen und an der NFkB-Induktion als Antwort auf bakterielle Metabolite beteiligt ist.

AlphaK2: Wirbeltier-spezifische Alpha-Kinasen, die in Skelett- und Herzmuskel exprimiert werden.

Referenz

1. Ryazanov AG; et al. Identifizierung einer neuen Klasse von Proteinkinasen, vertreten durch den eukaryotischen Elongationsfaktor-2-Kinase. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1997, 94 (10): 4884-9.