Alpha-Kinase-Familie

Alpha-Kinase-Familie, diese verschiedene Familie umfasst eEF2K (eukaryotischer Elongationsfaktor 2 Kinase) in den meisten Eukaryoten sowie viele andere Kinasen in verschiedenen Phyla.

Hauptunterfamilien

1. EEF2K: Universeller Regulator der Proteintranslation.

Eukaryotischer Elongationsfaktor 2 Kinase (eEF-2 Kinase oder eEF-2K), auch bekannt als calmodulinabhängige Protein-Kinase III (CAMKIII) und calmodulinabhängige eukaryotische Elongationsfaktor 2 Kinase. Eines der Enzyme im Menschen, eEF-2 Kinase, ist eine hochkonservierte Protein-Kinase in calmodulinvermittelten Signalwegen, die mehrere upstream Signale mit der Regulation der Proteinsynthese verknüpft. Es phosphoryliert den eukaryotischen Elongationsfaktor 2 (EEF2) und hemmt damit die Funktion von EEF2. Die Aktivität von eEF-2K hängt von Calcium und Calmodulin ab. Die Aktivierung von eEF-2K erfolgt durch einen sequenziellen zweistufigen Mechanismus. Zuerst bindet Calmodulin mit hoher Affinität, um die Kinase-Domäne zu aktivieren, was eine schnelle Autophosphorylierung von Thr-348 auslöst. Im zweiten Schritt verursacht die Autophosphorylierung von Thr-348 eine konformationale Änderung in der Kinase, die möglicherweise durch die Bindung von Phosphat-Thr-348 an die allosterische Phosphatbindetasche in der Kinase-Domäne unterstützt wird. Dies erhöht die Aktivität von eEF-2K auf seinem Substrat, dem Elongationsfaktor 2. eEF-2K kann calciumabhängige Aktivität durch die Autophosphorylierung von Ser-500 erlangen. Calmodulin muss jedoch an dem Enzym gebunden bleiben, um seine Aktivität aufrechtzuerhalten.

Klinische Bedeutung

Die Kinaseaktivität ist in vielen Krebsarten erhöht und könnte ein effektives Ziel für die Krebsbehandlung sein. Es wurde auch gezeigt, dass eEF-2K eine schnelle antidepressiv wirkende Rolle bei Ketamin durch die Regulation der neuronalen Proteinsynthese durch Ketamin spielen kann.

2. ChaK: Wirbeltier-spezifische Fusion eines mechanosensorischen Ionenkanals mit einer Alpha-Kinase.

ChaK1 grundlegender Ionenkanal und Serin/Threonin-Protein-Kinase. Calcium- und magnesiumdurchlässige zweiwertige Kationkanäle. Es spielt eine zentrale Rolle bei der Regulation der Magnesiumhomöostase und hypoxischen neuronalen Zellsterblichkeit. Durch die Vermittlung des Calcium-Einstroms ist es an der TNF-induzierten nekrotischen Nekrose stromabwärts von MLKL beteiligt. Die Kinaseaktivität ist für die Kanalfunktion unerlässlich. Es könnte den grundlegenden Prozess der Regulierung des Flusses von zweiwertigen Kationen durch die Plasmamembran entsprechend dem Stoffwechselzustand der Zellen betreffen.

Abbildung 1. Proteinstruktur von ChaK1.

Evolution

Wirbeltiere haben zwei ChaKs: ChaK1 und ChaK2. Der Kanalteil von Chak hat zwei Wirbeltierorthologe, normalerweise einen einzelnen wirbellosen Orthologen, was darauf hindeutet, dass Chaks das Ergebnis wiederholter genetischer Fusion ist. Diese Alpha-Kinase-Domäne scheint Homologe in S. chlamydia zu haben, aber es wurde kein relevanter Kanal in der EST-Datenbank oder der Genvorhersage gefunden.

Funktionen

Die Kristallstruktur des CHAK1-Gens zeigt PKL-Faltung und viele Mitglieder dieser Familie haben katalytische Aktivität gezeigt. Diese Kanäle sind Mg- und Ca-selektiv und wurden vollständig funktionell untersucht, aber die Rolle der Kinase-Domäne ist nicht vollständig verstanden. TRPM6 kann als Mg-Sensor fungieren und Kanäle regulieren; es wurde auch vorgeschlagen, dass in TRPM7 Ca die Kinaseaktivität durch den Fluss des Kanals reguliert.

AlphaK1: Metazoan-Kinase, die an der Vesikelverlagerung von Epithelzellen und der NFkB-Induktion als Reaktion auf bakterielle Metaboliten beteiligt ist.

AlphaK2: Wirbeltier-spezifische Alpha-Kinasen, die in Skelett- und Herzmuskulatur exprimiert werden.

Referenz

1. Ryazanov AG; et al. Identification of a new class of protein kinases represented by eukaryotic elongation factor-2 kinase. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1997, 94 (10): 4884-9.